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Correction de F508del-CFTR par Elexacaftor/Ivacaftor/Tezacaftor : description pharmacologique et mécanisme d’action

Dernière mise à jour 30.09.2021 à 10h44

Axe de recherche : Fonction CFTR Délégation territoriale : Aquitaine Nord Domaine de recherche : Recherche fondamentale

Porteur du projet : Frédéric BECQ

Université de Poitiers - Laboratoire STIM

Contexte : 
Le Trikafta est la nouvelle thérapeutique innovante et efficace pour les patients ayant au moins une mutation F508del. Dans ce programme de 24 mois pour lequel nous demandons le renouvellement pour la seconde année, nous caractériserons en détail les effets de la correction par le Trikafta des cellules pulmonaires F508del. Nous comparerons aussi l'effet de plusieurs potentiateurs de F508del car nous avons observé et décrit l'effet déstabilisant de l'ivacaftor sur cette correction. En d'autres termes, il serait important d'identifier un potentiateur, autre que ivacaftor, pour maximiser les effets correcteurs de la combinaison synergique elexacafator/tezacaftor. Nous pensons qu'actuellement l'effet du Trikafta est sous-estimé par la présence de l'ivacaftor dans cette composition thérapeutique.

Objectifs :
L’objectif de ce projet est d’analyser en détail les propriétés de la protéine F508del-CFTR corrigée par le Trikafta® dans des modèles de cellules épithéliales humaines pulmonaires. 
Nous disposons d'une série de résultats déjà acquis et de nouveaux résultats préliminaires obtenus avec des cellules humaines F508del qui fondent notre projet en montrant les effets spectaculaires du Trikafta sur la maturation, la localisation et la fonction de F508del-CFTR mais aussi de la combinaison Tezacaftor/Elexacaftor ainsi que les différences d’effets. Néanmoins il est aussi important de noter que nous observons une déstabilisation de F508del en présence de VX770. Nous allons ainsi comparer systématiquement les différents correcteurs Lumacaftor, Tezacaftor et Trikafta sur les propriétés de F508del pour mieux comprendre pourquoi le Trikafta est vraiment plus efficace. De plus nous allons étudier de nombreux potentiateurs pour déterminer lequel serait le mieux adapté pour remplacer le VX770.

Perspectives :
En particulier nous devrions apporter des éléments concernant les propriéts de F508del sous Trikafta et déterminer si ce traitement peut corriger l'ensemble des défauts de fonctionnement de F508del.  seront-ils corrigés partiellement ou totalement ? En effet, nous savons que les anomalies de F508del sont multiples. Nous espérons pouvoir déterminer avec ce projet l’effet du Trikafta sur ces propriétés anormales de la protéine F508del. Nous espérons identifier un potentiateur, autre que ivacaftor, pour maximiser les effets correcteurs de la combinaison synergique elexacafator/tezacaftor
Notre objectif secondaire est aussi de proposer à la communauté des laboratoires intéressés par les transports ioniques dans la mucoviscidose l’accès gratuit à notre plateau technique pour des sessions de formation (théorie + pratique expérimentale) pour des personnels (chercheurs, technique, doctorants…).

Résultats obtenus :
En résumé dans le rapport d'activité de la première année, nous avons comparé la fonction du F508del-CFTR dans les cellules épithéliales des voies respiratoires en présence de lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor, Trikafta, Orkambi et Symdeko avec ou sans ivacaftor. Nous avons utilisé des cellules CFBE épithéliales des voies respiratoires humaines exprimant F508del traitées 24h avec ces agents thérapeutiques. Nous avons étudié la maturation F508del-CFTR par western blot et immunolocalisation et enregistré l'activité de F508del-CFTR dans les cellules CFBE par chambre de Ussing et dans les cellules BHK exprimant F508del par patch-clamp en configuration cellules entières.