Vous êtes ici

Approche thérapeutique par suppression traductionnelle de mutations non-sens dans le gène CFTR

Dernière mise à jour 30.09.2021 à 11h37

Axe de recherche : Fonction CFTR Délégation territoriale : Île de France Domaine de recherche : Recherche clinique

Porteur du projet : Olivier Namy

Institut de Biologie Intégrative de la Cellule - UMR9198

Contexte : 
Comment réparer un gène sans en modifier la séquence, ni insérer une copie surnuméraire? Voilà une des questions à laquelle se heurtent les chercheurs travaillant sur les maladies génétiques liés à l'inactivation d'un gène. En effet s'il était possible de restaurer l'expression des gènes inactifs alors il serait possible d'améliorer la qualité de vie des malades, ainsi que leur espérance de vie. Il y a de nombreuses raisons qui peuvent expliquer l'inactivation d'un gène, l'une d'elle est l'apparition d'un codon "stop" prématuré. Ce codon stop va interrompre prématurément la synthèse de la protéine, la rendant ainsi non fonctionnelle. Notre équipe a démontré qu'il était possible de restaurer la synthèse d'une protéine complète en utilisant des molécules qui vont empêcher l'arrêt de la synthèse à ce codon stop prématuré (on parle de translecture). Nous souhaitons rationaliser cette approche dans le cas de la mucoviscidose afin d'offrir une alternative personnalisée aux porteurs d'une mutation non-sens dans le gène CFTR..

Objectifs :
Les objectifs de ce projet est de pouvoir finaliser le travail de Sabrina Karri en lui permettant de finaliser ses dernières expériences. Après avoir étudié d'un point de vue mécanistique les acides aminés incorporés par translecture au niveau des mutations nonsense les plus fréquemment trouvées dans le gène CFTR, il est nécessaire qu'elle puisse déterminer si les protéines ré-exprimées par translecture sont bien actives. Le projet consiste donc à effectuer des tests fonctionnels pour déterminer si un traitement par suppression traductionnelle des mutations nonsense pourrait apporter un bénéfice clinique significatif aux patients porteurs de cette mutation.

Perspectives :
Les perspectives à moyens termes sont de rationaliser le choix des molécules inductrices de translecture selon la mutation considérée en vue à plus long terme de personnaliser l'approche thérapeutique par suppression traductionnelle. Ceci permettra de faire bénéficier aux patients porteurs d'une mutation non-sens d'une approche de médecine personnalisée pour rétablir une activité CFTR.

Résultats obtenus :
Grâce au précédent financement VLM, nous avons pu financer les trois années de thèse de Sabrina Karri au cours de laquelle elle a pu identifier les acides aminés incorporés lors de la translecture dans 5 mutations stop. Des résultats ont été obtenus pour ces 5 codons stop sans induction (condition de base), en présence de gentamicine, ou de TLN468 (une nouvelle molécule identifiée dans notre laboratoire). La mesure quantitative de l’incorporation des acides aminés est en cours mais a déjà été réalisée pour la cible S1196X. Nous avons pu établir que l'identité des acides aminés incorporés au niveau de ces mutations stop reste inchangée avec un traitement à la gentamicine ou à la TLN468. Cependant, l’incorporation de cystéine est fortement favorisée par le TLN468. Cette découverte apparait originale et permettra de proposer une molécule permettant la translecture de codon stop dont le recodage en cystéine doit être maintenu.