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Rôle de la protéine tyrosine phosphatase « Lyp » (PTPN22) dans l’activation des polynucléaires neutrophiles humains : Une nouvelle cible thérapeutique dans l’inflammation pulmonaire de la mucoviscidose.

Dernière mise à jour 06.08.2020 à 12h52

Axe de recherche : Inflammation Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Jamel EL BENNA

Centre de Recherche sur l'Inflammation - INSERM U-1149, CNRS ERL8252



Contexte :

Une des caractéristiques de l’atteinte pulmonaire de la mucoviscidose est l’accumulation dans les voies aériennes de cellules inflammatoires, les polynucléaires neutrophiles, qui jouent un rôle précoce dans la défense antibactérienne en produisant des molécules toxiques pour les agents pathogènes mais qui sont susceptibles d’induire des lésions tissulaire lorsqu’elles sont produites en trop grande quantité. Parmi celles-ci, certaines substances oxydantes dites Formes Réactives de l’Oxygène (FRO) dont les radicaux libres font partie, sont produites par un système enzymatique complexe qui est suractivé par des médiateurs qui favorisent l’inflammation (cytokines) et sont présents en quantité importante dans les voies aériennes de patients atteints de mucoviscidose. Une meilleure compréhension des mécanismes d'activation et de régulation des systèmes générateurs de formes toxiques de l’oxygène potentiellement délétères pour le tissu pulmonaire permettrait d'envisager de les contrôler par des agents pharmacologiques dont les cibles seraient bien caractérisées.



Objectifs :

Limiter l’hyperactivation du système générateur des radicaux libres et des autres molécules oxydantes des polynucléaires neutrophiles dans leur environnement inflammatoire tout en préservant une production normale nécessaire aux réponses anti-bactériennes est une nouvelle stratégie anti-inflammatoire. L’objectif de notre projet est de comprendre comment les cytokines et agents pro-inflammatoires augmentent considérablement la production des molécules oxydantes par les polynucléaires neutrophiles et à favoriser leur effet délétère pour les poumons. Nous proposons en particulier d’étudier le rôle d’une protéines phosphatase appelée Lyp dont le gène a été impliqué dans plusieurs pathologies inflammatoires et de tester ses inhibiteurs sur l’inflammation pulmonaire dans un modèle murin.



Perspectives :

L’environnement inflammatoire présent dans le poumon de sujet atteint de mucoviscidose est responsable des lésions tissulaires qui en font la gravité. L’activité NADPH oxydase des neutrophiles est augmentée par les cytokines pro-inflammatoires présentes dans les voies aériennes des patients atteints de mucoviscidose. Les radicaux libres et les autres formes réactives de l’oxygène (FRO) produites par la NADPH oxydase sont susceptibles d’induire des lésions tissulaires sévères. Nous espérons montrer un rôle majeur de la phosphatase Lyp dans l’activation des neutrophiles et dans l’inflammation pulmonaire chez la souris. Des inhibiteurs de Lyp peuvent être développés et utilisés comme des nouveaux agents anti-inflammatoires pour traiter l’inflammation pulmonaire de patients atteints de mucoviscidose.



Résultats obtenus :

Ce projet est soumis pour la première fois.