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Les gènes modificateurs de la mucoviscidose : nouveaux phénotypes et pharmacogénétique

Dernière mise à jour 06.08.2020 à 12h36

Axe de recherche : Génétique Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Harriet CORVOL

Centre de recherche Saint Antoine - Equipe "Mucoviscidose : Physiopathologie et Phénogénomique"



Contexte :

Une des caractéristiques de la mucoviscidose est son hétérogénéité clinique ne pouvant être expliquée ni par les mutations du gène CFTR, ni par les facteurs de l'environnement. En effet, certains patients ayant de mêmes mutations de CFTR et/ou un environnement similaire peuvent avoir des atteintes de sévérité très variable. Cette observation conduit à suggérer l'influence de gènes, autres que CFTR, appelés « gènes modificateurs ». Ainsi, depuis 2006, nous coordonnons une étude nationale de recherche des gènes modificateurs de la mucoviscidose à laquelle l’ensemble des CRCM français participent et soutenue par l’association Vaincre la Mucoviscidose.



Objetifs :

Ce projet vise à identifier les facteurs génétiques susceptibles d’influencer d’autres atteintes. Nous chercherons à mettre en évidence des gènes associés au développement d’une atteinte hépatique et à ses complications, en particulier la cirrhose. Nous analyserons également les gènes associés à la précocité de l’infection des voies respiratoires à Pseudomonas aeruginosa et à sa chronicisation. De plus, il a été remarqué que les patients répondaient de façon variable aux nouvelles thérapies ciblées, ivacaftor (Kalydeco®) et lumacaftor-ivacaftor (Orkambi®), notamment en ce qui concerne l’amélioration de la fonction respiratoire. Nous prévoyons donc d’identifier les facteurs génétiques susceptibles d’influencer la réponse interindividuelle à ces thérapies ciblées.



Perspectives :

Cette étude permettra la mise en évidence des gènes modulant la sévérité des atteintes des différents organes au cours de la mucoviscidose, étape fondamentale vers une médecine personnalisée de la mucoviscidose. En effet, à ce jour, les thérapies individualisées existantes ciblent certaines mutations du gène CFTR et les patients y répondent de façon variable. La découverte de gènes modificateurs est une opportunité de traitement individualisé pour tous les patients, quelles que soient leurs mutations de CFTR, ainsi que de pouvoir adapter au mieux les thérapies individualisées existantes.



Résultats obtenus :

Plus de 4961 patients français participent à l’étude nationale de recherche des gènes modificateurs de la mucoviscidose et les inclusions se poursuivent. Pour chaque patient, de l’ADN est extrait et stocké dans une banque nationale (Généthon, Evry) et les données cliniques sont recueillies par un attaché de recherche clinique financé par l’association Vaincre la Mucoviscidose qui se déplace dans tous les CRCM en France. Nous avons pu mettre en évidence des gènes associés à la sévérité de l’atteinte respiratoire, au risque d’iléus méconial, à l’atteinte pancréatique exocrine et endocrine et à la réponse immunitaire. Les analyses génétiques initialement réalisées chez 1250 patients ont pu être étendues et la grande majorité des patients a été analysée : 2400 patients ont eu une analyse de leur génome entier et pour 2400 patients, certains gènes d’intérêt ont été étudiés.