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La mucoviscidose, une 'cis-ruption disorder' ?

Dernière mise à jour 06.08.2020 à 13h01

Axe de recherche : Génétique Délégation territoriale : Côtes d'Armor-Finistère

Porteur du projet : Claude FEREC

CHRU Brest - INSERM UMR 1078



Contexte :

Le gène Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR), responsable de la mucoviscidose (CF) et d’une forme de stérilité masculine par agénésie bilatérale des canaux déférents (ABCD), a été identifié en 1989. Malgré la découverte de plus de 2075 mutations, les mutations de quelques patients restent non identifiées. Les relations entre les mutations (le génotype) et l’expression de la maladie (le phénotype) ne sont pas entièrement comprises. Grâce au développement de nouvelles techniques, des régions régulatrices à distance du gène CFTR ont été identifiées. Une variation au niveau de la séquence de ces régions régulatrices pourrait impacter l’expression du gène CFTR et expliquer ces cas de CFTR non élucidés, ainsi que la variabilité clinique.



Objectifs :

L’objectif de ce projet est d’une part de mieux caractériser ces régions régulatrices à distance du gène CFTR. Dans ce sens, nous comptons identifier les protéines régulatrices impliquées et nous chercherons à mieux décrire le réel impact fonctionnel sur le gène CFTR et ainsi sur le niveau d’expression de la protéine CFTR. D’autre part, nous rechercherons si des variations dans ces éléments de régulation, situés en dehors du gène CFTR, pourraient élucider des pathologies du CFTR non expliquées, dans la mucoviscidose et dans une de ses formes frontières, l’agénésie bilatérale des canaux déférents (ABCD) chez des patients dont les mutations responsables de la pathologie sont ou présentent une forte variabilité de l’expression de la maladie. Et si des altérations de ces éléments régulateurs permettraient d’expliquer la variabilité clinique de l’expression de la maladie, c'est-à-dire des phénotypes très différents chez des patients porteurs de génotypes « CFTR » identiques.



Perspectives :

Ces travaux doivent nous permettre de mieux comprendre le fonctionnement du gène CFTR, son expression tissue spécifique, et à terme d’en moduler son expression. Ces régions, régulant à distance le gène CFTR sont un enjeu thérapeutique qui pourrait permettre, demain, la mise au point de molécules spécifiques pouvant moduler l’expression du gène. De plus, mieux comprendre les mécanismes de régulation de ce gène responsable de la mucoviscidose, pourrait permettre d’élucider des cas de patients chez qui le génotype n’explique pas le phénotype. Ceci aiderait ainsi à un meilleur diagnostic et donc une meilleure prise en charge.



Résultats obtenus :

Le développement de techniques d’étude de la conformation chromatinienne a permis d’identifier plusieurs éléments régulateurs à distance du gène CFTR, soulignant l’importance des régions régulatrices [1]. Des variations dans certaines régions régulatrices sont plus retrouvées chez 63 cas inexpliqués d’ABCD par rapport à la population européenne. En particulier, une variation, est 40 fois plus représentée dans ce groupe. Des tests d’activité ont été réalisés pour mesurer l’effet de cette région sur l’expression du gène CFTR. Cette région agit de manière coopérative avec d’autres régions régulatrices du gène CFTR. En outre, lorsque cette région porte la variation d'intérêt, une forte diminution de l’expression du gène CFTR et la perte de la coopération des régions régulatrices sont observées. Également, nous avons montré la fixation de deux éléments régulateurs sur 3 régions régulatrices du gène CFTR. Le variant d’intérêt pourrait donc affecter le recrutement de ces éléments régulateurs.