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Influence du microenvironnement pulmonaire caractéristique de la mucoviscidose et de l'infection à Pseudomonas aeruginosa sur les mécanismes de survie et d'activation du neutrophile: rôle du Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA)

Dernière mise à jour 06.08.2020 à 16h47

Axe de recherche : Inflammation Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Véronique WITKO

Institut Cochin - Inserm U1016-Département 3I Immunologie-Inflammation-Infection



Contexte :

Les neutrophiles sont des cellules essentielles pour notre défense contre les bactéries. Ils sont armés de molécules très toxiques, leur permettant d’éliminer les germes pathogènes. Cependant, dans la mucoviscidose, les neutrophiles s'avèrent incapables de détruire les bactéries qui colonisent les poumons, en particulier Pseudomonas aeruginosa. Et ce qui est encore pire, ils libérent ces molécules toxiques de façon incontrôlée, ce qui aboutit à la destruction des poumons. Ainsi, dans le cas de la mucoviscidose, les neutrophiles ont perdu leur rôle initial de défenseur contre les pathogènes et n’ont qu’un rôle néfaste. Nous souhaitons mieux comprendre l'inflammation bronchique dans la mucoviscidose et plus particulièrement les mécanismes par lesquels les neutrophiles persistent dans les voies respiratoires et détruisent les poumons des patients. Une stratégie thérapeutique serait de faciliter la résolution de l’inflammation en accélérant l’apoptose qui est la mort programmée du neutrophile afin de favoriser leur élimination du site inflammatoire par des cellules spécialisés que sont les macrophages.



Objectifs :

Des travaux récents ont montré que l'activation du neutrophile est sensible au microenvironnement et que le neutrophile peut se "transformer" selon le site inflammatoire dans lequel il se trouve. Comme le microenvironnement pulmonaire de la mucoviscidose est très particulier en raison des perturbations ioniques, notre objectif est d'ouvrir une nouvelle voie de recherche qui va consister à étudier les différentes étapes de la "reprogrammation" du neutrophile en analysant les fonctions et la survie du neutrophile dans un milieu qui mime ce microenvironnement pulmonaire en absence puis en présence des toxines bactériennes issues de Pseudomonas aeruginosa. Nous allons étudier comment varie le réseau de PCNA dans le neutrophile soumis à différents milieux et essayer de trouver des pistes pour rétablir un fonctionnement normal et "efficace" du neutrophile.



Perspectives :

Le neutrophile étant la cellule majeure de l'inflammation pulmonaire associée à la mucoviscidose, une stratégie ciblant les neutrophiles pourrait être une excellente thérapeutique anti-inflammatoire en combinaison avec une thérapeutique antibiotique. Nous avons déjà des molécules candidates (inhibiteurs de PCNA) qui ont montré un effet anti-inflammatoire en inhibant spécifiquement l'activation du neutrophile et espérons pouvoir les tester dans des modèles d'inflammation liée à une infection pulmonaire par Pseudomonas aeruginosa chez la souris. Si ces molécules contrôlant les neutrophiles ont un effet bénéfique, cela ouvrira de nouvelles voies pour une thérapie anti-inflammatoire ciblée dans la mucoviscidose car aucune thérapie anti-inflammatoire n'a, à ce jour montré un effet thérapeutique notable.



Résultats obtenus :

​Nous travaillons depuis de nombreuses années sur les mécanismes de l'inflammation caractéristiques de la mucoviscidose et grâce au soutien de Vaincre La Mucoviscidose, nous avons mis en évidence que les neutrophiles de patients ont un défaut d'apoptose entrainant une survie excessive. Nous avons identifié certaines voies qui favorisent leur survie en particulier un réseau de protéines commandé par une protéine appelée "Proliferating Cell Nuclear antigen" ou PCNA qui est le chef d'orchestre de l'activation et de la mort du neutrophile. Nous avons montré qu'en inhibant ce réseau nous pouvons provoquer la mort programmée du neutrophile et donc avoir un puissant effet anti-inflammatoire dans un modèle de colite. Nous souhaitons évaluer l'effet anti-inflammatoire de cet inhibiteur dans le contexte de l'infection à Pseudomonas aeruginosa.