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Impact de CFTR sur l'activité des lipoxygénase dans l'épithélium des voies respiratoires issues de patients atteints de mucoviscidose

Dernière mise à jour 06.08.2020 à 16h37

Axe de recherche : Fonction CFTR Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Valérie URBACH

Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB) - Inserm U955, Equipe GEIC2O



Contexte :

La mucoviscidose est caractérisée par une dégradation progressive des poumons conduisant à la mort prématurée des patients. Chez les personnes en bonne santé, l’épithélium qui tapisse les bronches sécrète à sa surface, une couche microscopique de liquide qui aide à éliminer les bactéries et les virus. La mutation du gène de la mucoviscidose produit une diminution de l’épaisseur de cette couche de liquide qui empêche le poumon des malades de se débarrasser des bactéries. Ceci entraîne une inflammation qui est responsable des lésions pulmonaires. De plus, on a récemment découvert des molécules comme la lipoxine et la résolvine, qui sont normalement fabriquées par l’organisme pour arrêter l’inflammation. Or, ces molécules sont insuffisamment produites chez les patients atteints de mucoviscidose mais le mécanisme impliqué n’est pas connu.



Objetifs :

L’objectif de notre projet est de comprendre pourquoi les molécules de la résolution de l’inflammation comme la lipoxine et la résolvine sont insuffisamment produites dans la mucoviscidose. Nous souhaitons, d’une part déterminer le rôle du CFTR des cellules épithéliales respiratoires dans ce processus et d’autre part évaluer une correlation éventuelle entre le type de mutations de CFTR et la résolution de l'inflammation à partir de cellules de patients.



Perspectives :

En identifiant de nouveaux mécanismes de régulation de l’inflammation dans la mucoviscidose, nos travaux peuvent ouvrir la perspective d’amélioration du traitement de la mucoviscidose. En travaillant à partir d’épithélium des voies respiratoires de patients porteurs de différentes mutations et de leurs données cliniques, nos travaux peuvent déboucher sur de nouveaux critères diagnostiques de la maladie inflammatoire dans la mucoviscidose et être ainsi porteurs d’une meilleure prise en charge individuelle des patients.



Résultats obtenus :

Dans des travaux initiés avec le soutien de la VLM, nous avons démontré que la lipoxine et la résolvine restaurent, in vitro, la sécrétion de liquide de surface de l’épithélium reconstitué à partir de biopsies bronchiques provenant de patients atteints de mucoviscidose et retarde l’invasion de ce tissu par les bactéries Pseudomonas aeruginosa. Nous avons montré que ces deux molécules restaurent aussi, in vivo, les transports ioniques de l’épithélium nasal dans un modèle de souris CF et augmente l'activité de phagocytose des macrophages, réduisant ainsi potentiellement la quantité de bactéries colonisant les voies respiratoires.

​Par ailleurs, nous avons démontré que la lipoxine est produite anormalement chez les enfants ayant la mucoviscidose, même en absence d’infection de leur poumon.