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Evaluation de la sphingosine-1-phosphate (S1P) comme biomarqueur, et de son rôle dans la pathologie osseuse liée à la mucoviscidose.

Dernière mise à jour 06.08.2020 à 16h42

Axe de recherche : Pathologies associées Délégation territoriale : Champagne-Ardenne

Porteur du projet : Frédéric VELARD

Université de Reims Champagne-Ardenne - EA 4691 BIOS "Biomatériaux et inflammation en site osseux"



Contexte :

Outre les affections pulmonaires, les pathologies associées à la mucoviscidose impactent de plus en plus la qualité de vie des patients porteurs de mutations du gène CFTR. Parmi elles, le diabète et la pathologie osseuse (CFBD) sont les plus fréquentes. Le rôle de CFTR dans la CFBD a été démontré mais pour autant cette comorbidité n’est pas encore totalement caractérisée. De plus son diagnostic, tardif, nous incite à rechercher de nouvelles pistes pour en accélérer la prise en charge. C’est pourquoi les objectifs de ce projet sont 1) d’évaluer la pertinence d’utiliser la sphingosine-1-phosphate (S1P), une molécule centrale dans la biologie osseuse, comme biomarqueur de la CFBD 2) comprendre l’impact de la dysfonction de CFTR sur la production de S1P et 3) comprendre comment une dérégulation de production de S1P peut perturber la communication entre les différentes cellules osseuses.



Objectifs :

La validation de la S1P en tant que biomarqueur de la CFBD permettrait de détecter plus précocement la CFBD comparativement à ce qui est actuellement possible de faire via l’imagerie clinique. Ceci permettra également une prise en charge plus adaptée, spécialement pour les patients les plus jeunes, pour qui la sauvegarde du capital osseux est un enjeu majeur. En site osseux, les OCs sont les principaux pourvoyeurs de S1P; Comprendre le lien entre CFTR et S1P, permettra certainement d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques dans l’environnement physiopathologique complexe de la mucoviscidose.



Perspectives :

Les perspectives de cette étude sont de proposer une nouvelle approche thérapeutique contre le déficit osseux des patients CF en utilisant des correcteurs de CFTR adaptés pour rééquilibrer le remodelage osseux et la formation osseuse, en complément ou non de molécules actuellement disponibles pour lutter contre l’ostéoporose. L’amélioration du statut osseux des patients CF favorisera leur qualité de vie au long cours, toutes classes d’âge confondues.



Résultats obtenus :

Dans une étude préliminaire sur un petit nombre de patients, nous avons pu mettre en évidence que la concentration en S1P est augmentée dans le sang des patients F508del. Les patients traités par des correcteurs/potentiateurs de CFTR présentent quant à eux un taux sérique comparable au groupe sain. Parallèlement, nous avons observé que les monocytes, précurseurs des ostéoclastes (OCs - cellules qui résorbent l’os) de patients F508del, formaient un moins grand nombre d’OCs, beaucoup plus volumineux que ceux issus de donneurs sains, mais incapables de résorber efficacement la matrice extracellulaire minéralisée. De plus, in vitro ces mêmes cellules montrent des concentrations de S1P plus élevées. Ces paramètres sont également retrouvés lors du traitement d’OCs sains par l’inhibiteur de flux CFTR Inh-172. Or la S1P produite et sécrétée par les OCs est un activateur de la formation osseuse.