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Etude fonctionnelle de SLC6A14, gène modificateur de la fonction respiratoire des patients atteints de mucoviscidose

Dernière mise à jour 06.08.2020 à 13h11

Axe de recherche : Génétique Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Loic GUILLOT

Centre de Recherche Saint-Antoine - Mucoviscidose: Physiopathologie et phénogénomique



Contexte :

La mucoviscidose est une maladie provoquée par des mutations touchant le gène appelé CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). La sévérité de l’atteinte pulmonaire est très variable chez des patients portant les mêmes mutations du gène CFTR, comme par exemple les patients qui ont deux copies de la mutation la plus fréquente appelée F508del. En dehors des facteurs environnementaux, il a été montré que d’autres gènes, appelés « gènes modificateurs », pourraient aggraver ou améliorer les symptômes des malades. Nous avons récemment identifié, par une étude génétique internationale incluant 6365 patients atteints de mucoviscidose, le gène Solute Carrier Family 6 Member 14 (SLC6A14), comme modificateur de la sévérité de l’atteinte pulmonaire. Cependant, le profil d’expression pulmonaire, la fonction de la protéine dans la physiologie respiratoire et les conséquences fonctionnelles d’altérations génétiques de SLC6A14 ont peu été étudiées à ce jour.



Objectifs :

Nos objectifs sont de déterminer comment le transporteur d’acides aminés SLC6A14 intervient dans la physiologie respiratoire et quel est son rôle dans les mécanismes physiopathologiques associés à la mucoviscidose. En particulier, nous souhaitons déterminer les conséquences de la modulation de l’expression et de la fonction de SLC6A14 sur l’épithélium des voies aériennes dans un contexte inflammatoire et infectieux.



Perspectives :

Différentes études génétiques ont permis d’identifier de nombreuses associations entre des gènes modificateurs et la sévérité de la mucoviscidose. Cependant, le rôle de ces gènes dans les voies biologiques et les mécanismes moléculaires impliqués dans la mucoviscidose doivent être élucidés pour traduire ces avancées génétiques en meilleures stratégies pour le traitement des patients. Ce projet permettra de mettre en évidence le rôle de SLC6A14, un transporteur d’acides aminés, dans la physiopathologie de la mucoviscidose et également de déterminer si la modulation de son activité pourrait être, à plus long terme, une stratégie thérapeutique pour améliorer la fonction pulmonaire des patients atteints de mucoviscidose.



Résultats obtenus :

3 publications:

- Update on SLC6A14 in lung and gastrointestinal physiology and physiopathology: focus on cystic fibrosis. Ruffin M, Mercier J, Calmel C, Mésinèle J, Bigot J, Sutanto EN, Kicic A, Corvol H, Guillot L. Cellular and Molecular Life Science. Sous presse.

- SLC6A14, un gène modificateur de la sévérité de la fonction pulmonaire des patients atteints de mucoviscidose. Ruffin M, Mercier J, Calmel C, Mésinèle J, Corvol H, Guillot L. Revue des Maladies Respiratoires. Sous presse.

- Genetic variation in CFTR and modifier loci may modulate cystic fibrosis disease severity. Paranjapye A*, Ruffin M*, Harris A, Corvol H. *Co-premiers. Journal of Cystic Fibrosis. 2019.

5 résumés acceptés :

- Congrès Jeunes chercheurs EYIM ECFS, 2020. Poster, J. Mercier.

- Congrès Jeunes chercheurs VLM, 2020. Communication orale, J. Mercier; Poster, M. Ruffin.

- Journées de Recherche Respiratoire, 2019, Bruxelles. Communication orale, M. Ruffin.

- Congrès Jeunes chercheurs VLM, 2019. Poster, J. Mercier.

Prix de poster – M. Ruffin : 21ème Colloque Jeunes Chercheurs, VLM, 2020, Paris

Prix de poster – M. Ruffin : Journées de Recherche Respiratoire, 2019, Bruxelles