Vous êtes ici

Efficacité et potentiel thérapeutique d’une phagothérapie contre Mycobacterium abscessus dans la mucoviscidose

Dernière mise à jour 06.08.2020 à 14h54

Axe de recherche : Infection Délégation territoriale : Languedoc-Roussillon

Porteur du projet : Laurent KREMER

Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier - CNRS UMR9004



Contexte :

Mycobacterium abscessus est responsable d’infections respiratoires sévères qui sont très difficiles à éradiquer du fait de la résistance naturelle de ce pathogène aux antibiotiques ainsi que des rechutes fréquentes après traitement. De nouvelles approches thérapeutiques sont dont nécessaires pour traiter ces patients. L’utilisation de bactériophages représente une solution prometteuse qui pourrait être adaptée aux cas cliniques où tout espoir de traitement par l’antibiothérapie classique demeure inefficace, une situation décrite lors de complications pulmonaires causées par M. abscessus dans la mucoviscidose. Les phages lytiques sont des virus capables d’infecter des bactéries, de s’y répliquer et de les lyser, provoquant la destruction des bactéries. Ce projet vise à étudier de manière approfondie les interactions spécifiques entre phages et une souche clinique de M. abscessus et d’évaluer leur efficacité dans un modèle animal (le zebrafish) que nous avons récemment développé.



Objectifs :

Les traitements contre les infections pulmonaires à M. abscessus dans la mucoviscidose sont très compliqués, souvent inefficaces et mal tolérés par les patients. Or, une étude très récente rapporte l’effet bénéfique d’une perfusion de bactériophages génétiquement modifiés au laboratoire (en combinaison avec des antibiotiques) dans le traitement d’une adolescente transplantée pulmonaire atteinte de mucoviscidose et souffrant d’une infection disséminée et très sévère causée par M. abscessus. Malheureusement, les données décrivant l’efficacité d’action des phages chez M. abscessus sont quasi-inexistantes. Ainsi, dans le cadre d’une stratégie thérapeutique destinée à éliminer ou éradiquer M. abscessus chez l’homme, nous proposons de réaliser une étude fondamentale pour identifier des composants clés à l’interface entre le phage, la bactérie et l’hôte et requis pour une phagothérapie efficace.



Perspectives :

Ce projet permettra la mise en place des protocoles standardisés ainsi qu’un modèle animal adapté à pour évaluer et comparaison l’activité lytiques de phages vis-à-vis d’une infection à M. abscessus. Ce modèle permettra de cribler d’autres phages plus performants et plus spécifiques de la souche pathogène à éradiquer. Les études fondamentales réalisées dans le cadre de ce projet sont également nécessaires pour mieux comprendre et améliorer l’efficacité d’action des phages et afin de mieux cibler et délivrer les phages lytiques dans le macrophage et chez l’animal et de démontrer l’avantage que peut conférer un traitement phagique en association avec un traitement antibiotique. Ces résultats devraient permettre de faciliter la mise en place de futures études cliniques menées sur un grand nombre de patients pour apporter la preuve scientifique de la bonne tolérance et de l’efficacité de la phagothérapie dans le contexte de la mucoviscidose.



Résultats obtenus :

Nous avons identifié une nouvelle molécule particulièrement prometteuse et décrit son mécanisme d’action chez M. abscessus et montré qu’elle interfère avec le transport de lipides essentiels à la surface de la bactérie. Par ailleurs, nous avons développé une nouveau modèle biologique adapté à l’étude de la pathologie induite par M. abscessus et permettant de mimer un contexte de mucoviscidose, en exploitant le modèle zebrafish. Grâce à sa transparence optique, nous avons pu évaluer, dans un contexte infectieux, l’efficacité thérapeutique de plusieurs antibiotiques comme la bedaquiline, et démontré l’importance de CFTR dans le contrôle de l’infection par M. abscessus. Ce modèle animal nous permettra d’étudier l’efficacité thérapeutique de bactériophages ciblant précisément une souche clinique de M. abscessus. Ces résultats seront mis à profit dans le cadre d’applications thérapeutiques innovantes et concrètes pour traiter les infections pulmonaires à M. abscessus dans la mucoviscidose.