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Des liposomes pH-sensibles capables de franchir le mucus de patients atteints de mucoviscidose

Dernière mise à jour 06.08.2020 à 15h05

Axe de recherche : Thérapie génique Délégation territoriale : Aquitaine Nord

Porteur du projet : Jeanne LEBLOND CHAIN

INSERM - ARNA U1212



Contexte :

Parmi les manifestations de la mucoviscidose, les complications pulmonaires sont particulièrement difficiles à traiter. Dans le poumon, la maladie est caractérisée par un mucus dense et visqueux qui est difficile à éliminer, dans lequel les bactéries se logent et créent des infections chroniques. Malheureusement, ce mucus constitue une barrière physique importante pour les traitements actuels, qu’il s’agisse d’antibiotiques ou des nouveaux traitements de thérapie génique. Le Dr Leblond Chain a déjà développé des liposomes capables de livrer des gènes dans le cytoplasme des cellules épithéliales de poumon, avec une meilleure efficacité que les produits commerciaux, sans leur toxicité reconnue. Dans une précédente collaboration avec l’équipe du Dr Lands, nous avons montré que ces liposomes étaient particulièrement efficaces pour les cellules pulmonaires cultivées à l’interface eau/air, qui représentent au mieux les cellules pulmonaires humaines.



Objectifs :

Dans ce projet, nous voulons développer une formulation capable de traverser le mucus de patients atteints de mucoviscidose. Pour cela, nous utiliserons des nanoparticules lipidiques pH-sensibles, utilisant la technologie du Dr Leblond Chain, en intégrant les paramètres des formulations qui ont fait leur preuve en clinique. En plus, nous les décorerons de polymères capables de traverser la couche de mucus. Cette série de formulations sera testée in vitro sur du mucus de patients atteints de mucoviscidose, obtenue grâce à l’équipe du Dr Bui. Les formulations qui diffusent le mieux au travers de ce mucus seront évaluées sur le modèle cellulaire de mucoviscidose, cultivé è l’interface eau/air, particulièrement représentatif du poumon humain atteint de mucoviscidose. Nous pourrons ainsi vérifier que les formulations traversent le mucus et peuvent livrer du matériel génétique dans les cellules pulmonaires malades.



Perspectives :

Ce projet fait partie d’un programme de recherche mené conjointement par l’équipe du Dr Leblond Chain et du Dr Lands. Une fois les formulations aptes à traverser le mucus, divers cargos de thérapie génique seront envisagés : du mRNA pour produire la protéine CFTR fonctionnelle, du siRNA pour diminuer l’expression de la protéine CFTR déficiente, ou une combinaison des deux. Nous aimerions aussi identifier un élément de ciblage spécifique aux cellules pulmonaires atteintes de mucoviscidose pour améliorer l’efficacité et la sélectivité du traitement. Finalement, ces liposomes seront testés sur des modèles de souris qui reproduisent les caractéristiques pulmonaires de la maladie. Ce projet constituera une plateforme technologique pour implémenter les autres fonctionnalités en vue d’un traitement de thérapie génique sécuritaire, spécifique et efficace pour la mucoviscidose. Il pourra aussi être utilisé pour les antibiotiques, ce qui permettra de réduire la dose administrée ou la fréquence des traitements.