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Bases moléculaires de la résistance de souches de Pseudomonas aeruginosa à un traitement par bactériophages dans un modèle murin immunodéprimé.

Dernière mise à jour 06.08.2020 à 12h45

Axe de recherche : Infection Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Laurent DEBARBIEUX

Institut Pasteur - Laboratoire Bactériophage, Bactérie, Hôte



Contexte :

La mucoviscidose s’accompagne très souvent d’infections pulmonaires causées par des bactéries. Ces infections sont régulièrement combattues à l’aide d’antibiotiques. Cependant ces dernières années la résistance croissante des bactéries aux antibiotiques compromet leur efficacité. Notre projet consiste à optimiser une approche thérapeutique basée sur l’utilisation de bactériophages, des virus qui tuent spécifiquement des bactéries. Ils ont été découverts et utilisés en médecine avant les antibiotiques. Quelque peu oubliée, l’utilisation de ces virus est aujourd’hui de nouveau considérée comme une solution pertinente dans le traitement des infections bactériennes résistantes aux antibiothérapies classiques. De récents cas cliniques en Europe et aux Etats-Unis ont démontrés que la phagothérapie participait au traitement de certaines infections bactériennes récalcitrantes, avec parfois des résultats spectaculaires, y compris chez des patients atteints de mucoviscidose.



Objectifs :

Dans certaines conditions, les bactéries peuvent devenir résistantes aux antibiotiques. Sur le même principe, les bactéries peuvent parfois devenir résistantes aux bactériophages. Dans ce domaine, de nombreuses recherches effectuées in vitro ont permis de mettre en évidence que cette résistance peut avoir un coût substantiel pour la bactérie (retard de croissance, atténuation de la virulence, sensibilisation aux antibiotiques…). Par contre, l’étude des mécanismes de résistance intervenant in vivo demeure limitée. En particulier, les mécanismes qui prennent place au cours d’une phagothérapie expérimentale de pneumonie chez des animaux immunodéprimés, sont complètement inexplorés. Notre projet consiste à identifier les mécanismes moléculaires de la résistance aux bactériophages prenant place in vivo, puis d’utiliser ces connaissances à la mise aux point d’une combinaison de bactériophages qui sera plus efficace, notamment dans un contexte ou la réponse immunitaire est affaiblie.



Perspectives :

Nous avons récemment démontré expérimentalement que l’absence d’une réponse immunitaire efficace au cours d’une mono-phagothérapie permettait le développement de bactéries résistantes aux bactériophages et aboutissait à l’échec du traitement. La mucoviscidose entrainant une dérégulation de certaines composantes du système immunitaire, il est essentiel de tester l’efficacité d'un tel traitement dans des situations où la réponse immunitaire est compromise. C’est pourquoi il est nécessaire de proposer une solution permettant de contrer le développement de la résistance aux bactériophages en exploitant les connaissances que nous obtiendrons expérimentalement. La perspective de pouvoir formuler des cocktails de bactériophages en prenant en compte les phénomènes de résistance ouvre une nouvelle voie dans le cheminement qui à terme permettra de proposer des solutions plus efficaces, aussi bien pour les traitements compassionnels qu’au cours de futurs essais cliniques.



Résultats obtenus :

Aucun soutient de VLM n’a été accordé à notre équipe durant les 5 dernières années.