Vous êtes ici

Une approche de la mucoviscidose par Biologie des Systèmes et Machine-Learning. Identification de nouvelles cibles thérapeutiques et de candidats médicaments.

Dernière mise à jour 09.08.2019 à 12h47

Axe de recherche : Fonction CFTR Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Véronique STOVEN
Mines-ParisTech - Centre de Bioinformatique

Contexte : 
La mucoviscidose est causée par des mutations dans un gène codant pour la protéine CFTR, dont la fonction connue est de transporter des ions Cl-. Dans la mucoviscidose, CFTR est absente ou n’assure plus cette fonction, ce qui ne permet pourtant pas d’expliquer certains symptômes,  comme l’inflammation des voies respiratoires. En effet, dans la cellule, CFTR appartient à un grand réseau de protéines qui interagissent les unes avec les autres pour assurer des mécanismes biologiques complexes. Nous faisons l’hypothèse que l’absence de CFTR fonctionnelle perturbe le fonctionnement de ce réseau, ce qui participe aux symptômes observés chez les patients. Nous pensons que la correction du fonctionnement de ce réseau serait bénéfique pour les patients.
Par ailleurs, le livacaftor et le lumacaftor visent à rétablir des flux d’ions Cl- normaux, mais le mécanisme précis de ces médicaments n’est pas établi, ce qui est un frein pour l’optimisation de ces traitements. L’identification du mécanisme d’action de ces molécules est une question importante pour améliorer les thérapies et anticiper les  effets secondaires possibles.

Objectifs :
Les objectifs du projet sont :

  1. décrire le réseau biologique auquel CFTR appartient, et simuler son fonctionnement dans les cas de CFTR normale, et mutée.
  2. identifier, au sein de ce réseau, les protéines clé, responsables des principaux dysfonctionnements lorsque  CFTR est mutée. 
  3. identifier des médicaments capables de rétablir le fonctionnement du réseau en se fixant sur les protéines clé.
  4. prédire l’ensemble des protéines bénéfiques ou nuisibles avec lesquelles l’ivacaftor et le lumacaftor sont les plus susceptibles d’interagir, pour comprendre leur mécanisme d’action, prédire les effets secondaires potentiels à long terme, et proposer des médicaments capables de se fixer plus efficacement contre les cibles bénéfiques.
  5. proposer des pistes de thérapies associant des médicaments ciblant CFTR (comme l’ivacaftor ou le lumacaftor) à des médicaments visant la restauration du fonctionnement du réseau auquel elle appartient

Perspectives :
La mise en œuvre de ce projet appliquera pour la première fois dans la mucoviscidose des approches mathématiques d’intelligence artificielle. Il développera aussi la modélisation de mécanismes biologiques à l’œuvre dans cette maladie, par des méthodes relevant de la Biologie des Systèmes. Cette discipline apparue dans les années 2000 connaît un développement rapide en raison de ses succès dans des maladies complexes comme le cancer. 

Les médicaments éventuellement identifiés pour corriger le fonctionnement du réseau de CFTR muté devront être évalués dans le cadre d’essais cliniques. 

Ce projet poserait les bases d’une poly-thérapie, associant des molécules ciblant CFTR (comme l’ivacaftor ou le lumacaftor), et des molécules ciblant d’autres protéines du réseau de CFTR, ou des molécules se liant aux cibles bénéfiques de l’ivacaftor ou du lumacaftor autres que CFTR.

Résultats obtenus :