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Influence de la partie non codante 3'UTR sur le niveau de dégradation par le NMD de transcrits contenant des codons stop prématurés.

Dernière mise à jour 09.08.2019 à 11h53

Axe de recherche : Génétique Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Alexandre HINZPETER
Institut Necker Enfants Malades - INEM - INSERM U1151

Contexte : 
La production de de canaux CFTR fonctionnels nécessite plusieurs étapes, de la synthèse d'un transcrit à partir du gène CFTR, sa traduction en protéine et son activation. Les mutations introduisant des codons stop dans CFTR induisent plusieurs défauts : la production d'une protéine tronquée non-fonctionnelles et la dégradation du transcrit. Une des approches thérapeutiques consiste à favoriser une erreur du ribosome qui ne s'arrêtera pas au niveau du codon stop prématuré ce qui permet la production d'une protéine complète. Cette approche appelé translecture a une efficacité encore limitée. Un des facteurs limitant est la faible abondance des transcrits ciblés. Alors que l'inhibition globale du NMD aurait des effets délétères probable, nous souhaitons explorer la possibilité de stabiliser les transcrits de CFTR en ciblant sa partie 3'UTR. Les transcrits comme CFTR ayant un long 3'UTR apparaissent comme plus résistant au NMD. Les séquences impliquées dans la stabilisation du transcrit seront explorées dans le contexte de transcrits contenant des codons stop.

Objectifs :
Le but de cette étude est de mesurer l'influence de la partie 3'UTR de CFTR dans la susceptibilité du transcrits contenant des codons stop prématurés à être dégradé par le NMD ainsi que d'identifier des séquences modulant la dégradation et les facteurs trans capables de lier ces régions.

Perspectives :
L’identification de régions régulatrices dans la partie 3’UTR de CFTR pourrait permettre de stabiliser les transcrits de CFTR contenant des codons stop prématurés. Nous souhaitons ainsi augmenter l'efficacité des thérapies utilisant des molécules favorisant la translecture du codon stop prématuré. En effet, leur efficacité est limitée par la faible quantité des transcrits pouvant être ciblée.

Résultats obtenus : 
Cette demande fait suite à la demande RF20150501332 dont le titre était « Readthrough of premature termination codons: characterization of recoded channels » qui nous a permis de mesurer l’activité de canaux CFTR produits après translecture du codon stop prématuré. Ce travail a été publié dans le journal ERJOpenResearch en 2017.