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Impact des inhibiteurs de β-lactamase de deuxième génération sur l’efficacité des carbapénèmes dans le traitement des infections à Mycobacterium abscessus

Dernière mise à jour 09.08.2019 à 12h06

Axe de recherche : Infection Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Jean-Luc MAINARDI
Centre de Recherche des Cordeliers - INSERM UMRS 1138, Equipe 12

Contexte : 
Mycobacterium abscessus est une bactérie responsable d’infections pulmonaires difficiles à traiter chez les patients atteints de mucoviscidose. En effet, peu d’antibiotiques sont actifs sur cette bactérie. Malgré un traitement long comprenant une quadrithérapie, les rechutes sont fréquentes surtout en cas de résistance à l’un des antibiotiques de première intention (un macrolide). L’imipénème est utilisé en dépit de l’existence d’une enzyme qui permet à M. abscessus de détruire cet antibiotique. Nos travaux ont montré que l’inhibition de cette enzyme par l’avibactam pourrait permettre d’améliorer considérablement l’activité de l’imipénème. Notre projet vise à étudier de manière approfondie, tant in vitro, en intracellulaire, qu’in vivo dans un modèle murin, les combinaisons de carbapénèmes et de nouveaux inhibiteurs de β-lactamases en court de développement dans l’optique d’une optimisation du traitement des infections pulmonaires dues à M. abscessus dans la mucoviscidose.

Objectifs :
Le projet vise à poursuivre l’étude de l’efficacité d’association de carbapénèmes et de nouveaux inhibiteurs de β-lactamases, seules et en combinaison avec d’autres antibiotiques, dans le traitement des infections pulmonaires dues à M. abscessus. Ce projet s’inscrit dans le contexte du développement de nouveaux inhibiteurs, relebactam et vaborbactam, appartenant respectivement à la famille des diazabicyclooctanes et des boronates, qui sont développés en association avec des carbapénèmes (imipénème et méropénème). L’objectif est de sélectionner l’association carbapénème-inhibiteur la plus active puis d’identifier les partenaires d’une association d’antibiotiques potentiellement efficace grâce à une évaluation systématique in vitro, ex vivo, et dans un modèle murin. En parallèle, nous éluciderons le mécanisme de régulation de la β-lactamase BlaMab parce que nous avons montré que cette régulation conditionne le degré d’inhibition requis pour l’activité bactéricide de l’imipénème dans les macrophages.

Perspectives :
Nos perspectives sont de créer une dynamique de recherche sur l’optimisation et le positionnement des β-lactamines dans le traitement des infections pulmonaires chez les patients atteints par la mucoviscidose en incluant l’ensemble des pathogènes isolés au cours des infections pulmonaires. Ce projet spécifique vise à identifier des associations de carbapénèmes et d’inhibiteurs de β-lactamases utiles au traitement des infections pulmonaires dues à Mycobacterium abscessus avec comme perspective une évaluation dans un essai clinique. Dans le cadre de la mucoviscidose, cette approche permettra de pallier au fait que l’industrie ne développe des combinaisons carbapénèmes-inhibiteurs de β-lactamases que pour le traitement des infections dues aux souches d’entérobactéries et de Pseudomonas aeruginosa multi-résistantes. Les patients atteints de mucoviscidose sont particulièrement sensibles aux infections dues à M. abscessus mais cette bactérie ne constitue pas une cible rentable pour l’industrie.

Résultats obtenus : 
Nos travaux antérieurs soutenus par VLM/Association Grégory Lemarchal ont montré que la β-lactamase BlaMab qui détruit les β-lactamines est un facteur majeur de résistance à ces antibiotiques et que son inhibition par l’avibactam augmente considérablement l’activité de ces molécules. C’est en particulier le cas pour l’imipénème à la fois in vitro, en intracellulaire et dans un modèle animal (embryon de poisson-zèbre). Nous avons mis en évidence que la production de la β-lactamase est plus importante à l’intérieur des macrophages où M. abscessus se développe pendant l’infection. Récemment, nous avons montré que la rifabutine, un antibiotique utilisé dans d’autres infections dues à des mycobactéries, permet d’augmenter significativement l’activité intracellulaire de l’imipénème et que l’ajout de l’avibactam améliore encore cette activité. Nous avons également mis en évidence le bénéfice d’associer un nouvel antibiotique, le tédizolide, à l’imipénème en combinaison avec l’avibactam.