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Impact de CFTR et de sa mutation sur la localisation et l’activité des lipoxygénases dans l'épithélium des voies respiratoires issues de patients atteints de mucoviscidose

Dernière mise à jour 09.08.2019 à 12h55

Axe de recherche : Fonction CFTR Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Valérie URBACH
Institut Necker Enfants Malades - U1151, Equipe Sermet/Edelma

Contexte : 
La mucoviscidose est caractérisée par une dégradation progressive des poumons conduisant à la mort prématurée des patients. Chez les individus en bonne santé, l’épithélium qui tapisse les bronches sécrète à sa surface, une couche microscopique de liquide qui aide à éliminer les bactéries et les virus. La mutation du gène de la mucoviscidose produit une diminution de l’épaisseur de cette couche de liquide qui empêche le poumon des malades de se débarrasser des bactéries. Ceci entraine une inflammation qui est responsable des lésions pulmonaires. De plus il a été récemment découvert des molécules comme la lipoxine et la resolvine, qui sont normalement fabriquées par l’organisme pour arrêter l’inflammation. Or ces molécules sont insuffisamment produites chez les patients atteints de mucoviscidose mais le mécanisme impliqué n’est pas connu. D’autres part, il est difficile de bien corréler le type de mutation du gène CFTR et la gravité de la maladie respiratoire des patients.

Objectifs :
L’objectif de notre projet est de comprendre pourquoi les molécules de la résolution de l’inflammation comme la lipoxine et la resolvine sont anormalement produites dans la mucoviscidose. Nous souhaitons, d’une part déterminer le rôle du CFTR dans ce processus et d’autre part mieux caractériser les patients porteurs de différentes mutations en recherchant le niveau d’expression des enzymes qui participent à la production des molécules de la résolution de l’inflammation.

Perspectives :
En identifiant de nouveaux circuits de la régulation de l’inflammation dans la mucoviscidose, nos travaux peuvent ouvrir la perspective d’amélioration du traitement de la mucoviscidose. En travaillant à partir d’épithélium des voies respiratoires de patients porteurs de différentes mutations, nos travaux peuvent déboucher sur de nouveaux critères diagnostiques de la maladie inflammatoire dans la mucoviscidose et être ainsi porteurs d’une meilleure prise en charge individuelle des patients.

Résultats obtenus : 
Nous avons démontré que la lipoxine et la resolvine restaure, in vitro, la sécrétion de liquide de surface de l’épithélium reconstitué à partir de biopsies bronchiques provenant de patients atteints de mucoviscidose et retarde l’invasion de ce tissu par les bactéries Pseudomonas aeruginosa. Nous avons montré que ces deux molécules restaurent aussi, in vivo, les transports ioniques de l’épithélium nasal dans un modèle de souris CF et augmente l'activité de phagocytose des macrophages, réduisant ainsi potentiellement la quantité de bactéries colonisant les voies respiratoires. 

Par ailleurs, nous avons démontré que la lipoxine est produite anormalement chez les enfants ayant la mucoviscidose, même en absence d’infection de leur poumon. Plus récemment nous avons observé que le niveau des enzymes qui participent à ce processus est diminué et que leur localisation qui détermine leur activité est anormale dans les cellules de bronches de patients porteurs de la mutation F508del. Nous avons commencé à explorer les raisons de ces dysfonctions et nos résultats suggèrent que les anomalies du calcium intracellulaire soient impliquées.