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Etude du statut des lymphocytes innés ILCs dans le tractus respiratoire des patients mucoviscidosiques : analyse et mécanismes physio-pathologiques

Dernière mise à jour 09.08.2019 à 12h37

Axe de recherche : Inflammation Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Jean-Michel SALLENAVE
Hôpital Bichat - UMR Université Paris Diderot/INSERM U1152

Contexte : 
La dysfonction de la protéine CFTR dans la mucoviscidose résulte en une déshydratation du liquide de surface épithélial, une augmentation de la viscosité du mucus, une colonisation bactérienne excessive et une réponse inflammatoire exacerbée, aboutissant à la destruction tissulaire et sa conséquence ultime le décés du patient par insuffisance pulmonaire.
Appuyé par les résultats récents des modèles animaux de porc ou de furet, il serait également souhaitable, en plus de l'approche ‘correctrice/potentiatrice’ du canal CFTR, d' augmenter la couverture antimicrobienne dans cette pathologie.

Objectifs :
Globalement, la dysfonction de la protéine CFTR dans la mucoviscidose résulte en une déshydratation du liquide de surface épithélial, une augmentation de la viscosité du mucus, une colonisation bactérienne excessive et une réponse inflammatoire exacerbée, aboutissant à la destruction tissulaire et sa conséquence ultime le décès du patient par insuffisance pulmonaire.

Récemment, un nouveau type cellulaire, le lymphocyte inné (ILC), (et plus particulièrement ILC3) a été montré comme capable de produire l'IL-17 et l'IL-22 et donc, d'induire indirectement la production de peptides antimicrobiens, et de participer à la réparation tissulaire.
Après avoir montré pour la 1ère fois la présence de ces cellules dans le sang périphérique de patients mucoviscidosiques, nous souhaitons maintenant étudier leur présence éventuelle, ainsi que leur modulation dans des échantillons pulmonaires.
De plus, nous proposons de réaliser des expériences plus mécanistiques, in vitro, et chez la souris, afin de disséquer les mécanismes impliqués.

Perspectives :
Nous pensons que ce projet, à notre avis novateur, permettra de déterminer l'importance des ILCs (nouveau type de lymphocyte récemment découvert), dans les phénomènes inflammatoires bien connus dans la mucoviscidose (afflux massif de neutrophiles, et excès concomittant d'activité protéolytique, de production de mucus, et capacité anti-microbienne diminuée, etc...).
Bien que les études sur les ILCs chez l'homme en soient à leurs débuts,  il semble que chez des patients souffrant de Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO), une modulation de la de présence et de l’activité des ILCs soit observée.
Notre étude est une des premières, sinon la 1ère,  à étudier la présence et l'activation des ILCs dans le contexte mucoviscidosique, et à comparer celles-ci avec les études très préliminaires déjà reportées dans d’autres pathologies chroniques comme la BPCO.
Cette étude permettra peut-être, nous l’espérons, de jeter les bases pour d’éventuelles modalités thérapeutiques futures, qui pourraient mettre en jeu des méthodologies de transfert cellulaire, ou d’augmentation de ces populations par l’intermédiaire de médiateurs immunologiques (cytokines).

Résultats obtenus : 
Dans la réponse inflammatoire présente dans la mucoviscidose, les chercheurs pensent qu’il existe un déficit de la couverture antimicrobienne des muqueuses pulmonaires et intestinales. Dans des résultats récents financés par VLM (Saint-Criq et al, Thorax 2018), nous montrons que LasB, un facteur de virulence bactérien de Pseudomonas aeruginosa (P.a , une bactérie colonisant très fréquemment les poumons des patients souffrant de mucoviscidose), est capable de cibler une protéine de défense, l'interleukine-6 (IL-6) et un antibiotique naturel, la trappine-2/élafine. De plus, nous avons montré récemment qu’effectivement, en augmentant génétiquement la production de cet antibiotique naturel, ainsi que de la protéine IL-6 chez la souris, celle-ci est protégée d’une infection pulmonaire à P.a. Forts de ces résultats, nous avons entrepris une étude complémentaire où nous analysons l'importance d'un nouveau type cellulaire, les ILCs (lymphocytes innés) dans la physiopathologie de la mucoviscidose, et montrons pour la 1ère fois la présence de ces cellules dans le sang périphérique CF et dans les pièces opératoires.