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Etude des bases moléculaires pour la vectorisation d'antibiotiques permettant de contourner la faible perméabilité des membranes de Pseudomonas aeruginosa

Dernière mise à jour 09.08.2019 à 12h40

Axe de recherche : Infection Délégation territoriale : Alsace

Porteur du projet : Isabelle Schalk
ESBS - UMR 7242, Biotechnologie et Signalisation Cellulaire

Contexte : 
Pseudomonas aeruginosa est responsable d'infections chroniques graves chez les patients atteints par la mucoviscidose. Les antibiothérapies ont contribué fortement à augmenter l'espérance de vie des patients. Néanmoins, face à la résistance croissante de P. aeruginosa aux antibiothérapies actuelles, il convient de développer de nouvelles stratégies augmentant l’efficacité des molécules bactéricides approuvées. Nous souhaitons pirater les systèmes bactériens d’assimilation du fer, un nutriment essentiel à la prolifération de P. aeruginosa, pour faciliter l’entrée d’antibiotiques dans le microorganisme.  Notre stratégie est celle du cheval de Troie: les antibiotiques seront modifiés chimiquement pour qu’ils soient reconnus par les voies d’assimilation du fer. L’antibiotique sera alors transporté efficacement au travers de la paroi bactérienne en même temps que le fer et s’accumulera dans la cellule bactérienne pour la détruire plus efficacement.

Objectifs :
Nous souhaitons poursuivre la mise au point de conjugués de type « chevaux de Troie » entre des sidérophores et des antibiotiques. Ces composés utilisent les voies de transport du fer pour amener les antibiotiques dans les bactéries et améliorer leur activité contre P. aeruginosa. Nous allons continuer à étudier la capacité de ces composés à atteindre soit le périplasme, soit le cytoplasme bactérien, et les mécanismes moléculaires impliqués dans ce transport. Nous continuerons également à analyser comment P. aeruginosa adapte et avec quelle dynamique l’expression de ses différentes voies d’acquisition du fer en présence de ces chevaux de Troie. Les informations fonctionnelles recueillies guideront alors les chimistes de notre équipe, en charge de la conception et de la synthèse de nouvelles générations de conjugués plus efficaces contre P. aeruginosa.

Perspectives :
Les infections à P. aeruginosa sont responsables de la dégradation de la qualité de vie des patients atteints par la mucoviscidose. Les antibiothérapies jouent un rôle prépondérant dans l’augmentation de l'espérance de vie des patients. Face aux résistances de P. aeruginosa vis-à-vis de l’arsenal thérapeutique actuel, la découverte de nouveaux antibiotiques est nécessaire. Dans ce contexte, la stratégie du cheval de Troie consistant à vectoriser un antibiotique en utilisant les voies d’assimilation du fer a souvent été qualifiée d’illusoire. Après 10 ans de recherche cette approche atteint pourtant sa pleine maturité et plusieurs molécules utilisant cette stratégie sont en essai clinique. Notre projet pluridisciplinaire vise à poursuivre cet effort de recherche afin d’offrir des alternatives thérapeutiques pour le traitement des infections résistantes chroniques.

Résultats obtenus : 
Nos travaux ont conduit à des avancées majeures dans la compréhension des mécanismes d’acquisition du fer chez P. aeruginosa. Nos données valident ces voies de transport et plus particulièrement les voies de transport de sidérophores de type catéchol comme étant des voies d’entrées prometteuses pour de nouvelles générations d’antibiotiques fondées sur la stratégie du cheval de Troie. En effet, lorsque la bactérie trouve dans son environnement des composés catéchol-antibiotiques elle les utilise pour assimiler du fer au détriment d’autres stratégies d’acquisition du fer qu’elle pourrait utiliser. Nous avons montré que cette stratégie permet de transporter efficacement des antibiotiques dans le périplasme de la bactérie, mais nous avons encore des difficultés à amener l’antibiotique jusqu’au cytoplasme.