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Etude de l'évolution du métabolisme de Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose et identification de nouvelles cibles thérapeutiques alternatives pour des antibiothérapies innovantes

Dernière mise à jour 09.08.2019 à 12h52

Axe de recherche : Infection Délégation territoriale : Isère

Porteur du projet : Bertrand TOUSSAINT
Université Grenoble Alpes - Laboratoire TIMC

Contexte : 
Avec l’avènement des traitements antibiotiques, la prise en charge des patients atteints de mucoviscidose (CF) a considérablement évolué durant ces dernières décennies, et l’espérance de vie des patients est passée de 8 ans en 1974 à près de 40 ans aujourd’hui. Ces traitements prolongés ont cependant conduit à l’apparition d’un nouveau pathogène majeur : Pseudomonas aeruginosa (Pa). Cette bactérie est capable de résister aux antibiotiques et de coloniser durablement les poumons des patients, et c’est aujourd’hui le pathogène le plus fréquemment isolé dans les expectorations des patients adultes. Lors de ces infections chroniques, Pa s’adapte à l’environnement pulmonaire du patient, et l’objectif de notre étude serait d’étudier cette adaptation de la manière la plus globale possible et sans a priori, en nous appuyant sur les nouvelles générations de méthodes d’analyse biologique à « haut débit ».

Objectifs :
Nous souhaitons mieux comprendre l’évolution de Pa au cours de ces infections chroniques, et comment certaines stratégies d’adaptation impactent la santé respiratoire du patient. Afin d’obtenir une vision d’ensemble de cette problématique complexe, nous avons choisi d’étudier cette évolution à plusieurs niveaux : au niveau des gènes bactériens (génomique) et des petites molécules (métabolomique) ; expression de phénotypes bactériens (Résistance aux antibiotiques, virulence…) et état de santé du patient (VEMS principalement).
L’analyse globale de ces différents niveaux d’informations permettra de mieux comprendre comment ces mécanismes s’imbriquent et s’influencent mutuellement, et en quoi l’ensemble peut se traduire par une aggravation des symptômes respiratoires pour le patient. Nous chercherons en particulier des voies métaboliques modifiées par la bactérie pour s’adapter aux conditions rencontrées dans les poumons des patients, ou encore des métabolites dont le niveau d’expression est corrélé à l’apparition de phénotypes cliniquement pertinents, ou à une aggravation accélérée de l’atteinte respiratoire du patient.

Perspectives :
L’identification de voies métaboliques impliquées dans l’adaptation de Pa aux poumons des patients ou à une pathogénicité plus importante de la bactérie nous permettra d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour 1/empêcher la colonisation pulmonaire chronique par la bactérie, ou 2/ diminuer le potentiel pathogène de l’infection 3/ diminuer l’immunotolérance induite. Nous validerons ces cibles et l’approche systémique de suivi des patients dans de prochaines études cliniques prospectives en collaboration avec les CRCM de plusieurs centres Français.

Résultats obtenus : 
Grâce à notre collaboration avec le CRCM du CHU de Grenoble et du service de bactériologie, nous avons pu préparer notre banque de souches de Pseudomonas aeruginosa issus de patients colonisées à Pa et nous avons pu récupérer des données cliniques de ces 32 patients. Grâce au soutien de VLM, l'année dernière nous avons commencé notre projet et notamment fait l'acquisition de nos données de métabolomique et de phénotypes de virulence des bactéries.