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Approche thérapeutique par suppression traductionnelle de mutations non-sens dans le gène CFTR

Dernière mise à jour 09.08.2019 à 12h21

Axe de recherche : Fonction CFTR Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Olivier NAMY
Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), UMR9198 - Departement biologie des génomes

Contexte : 
Comment réparer un gène sans en modifier la séquence, ni insérer une copie surnuméraire? Voilà une des questions à laquelle se heurtent les chercheurs travaillant sur les maladies génétiques liés à l'inactivation d'un gène. En effet s'il était possible de restaurer l'expression des gènes inactifs alors il serait possible d'améliorer la qualité de vie des malades, ainsi que leur espérance de vie. Il y a de nombreuses raisons qui peuvent expliquer l'inactivation d'un gène, l'une d'elle est l'apparition d'un codon "stop" prématuré. Ce codon stop va interrompre prématurément la synthèse de la protéine, la rendant ainsi non fonctionnelle. Notre équipe a démontré qu'il était possible de restaurer la synthèse d'une protéine complète en utilisant des molécules qui vont empêcher l'arrêt de la synthèse à ce codon stop prématuré (on parle de translecture). Nous souhaitons rationaliser cette approche dans le cas de la mucoviscidose afin d'offrir une alternative personnalisée aux porteurs d'une mutation non-sens dans le gène CFTR.

Objectifs :
L'objectif de ce projet est de caractériser les facteurs modulant l'efficacité de translecture afin de pouvoir rationaliser les futurs traitements personnalisés pour les patients contenant une mutation non-sens dans le gène CFTR. Nos travaux permettront de connaitre précisément pour quelles mutations il est possible de restaurer l'activité de la protéine CFTR.

Perspectives :
Les travaux prévus durant la deuxième année du contrat se focaliseront sur différents aspects. Nous étudierons en détails différentes mutations stop identifiées dans CFTR en présence de différentes molécules induisant la translecture. Nous analyserons en particulier le rôle joué par l'environnement nucléotidique de la mutation Y122X afin de comprendre son importance dans la stabilisation de l'ARNm. En parallèle nous chercherons à déterminer si l'état inflammatoire des tissus peu avoir un impact sur l'efficacité des traitements.

Résultats obtenus : 
Bien que le projet n'est démarré que très récemment (3 mois) nous avons déjà réussi à identifier pour la première fois les acides amines insérés au niveau de la mutation S1196X fréquemment retrouvée dans le gène CFTR.