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Anticorps Anti-HLA spécifiques du greffon pulmonaire : détection et rôle de l'immunisation anti-HLA de classe II

Dernière mise à jour 09.08.2019 à 12h51

Axe de recherche : Transplantation Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Jean-Luc TAUPIN
hôpital Saint-Louis APHP - laboratoire d'immunologie et histocompatibilité

Contexte : 
La mucoviscidose est la 1ere indication de transplantation pulmonaire, mais son efficacité est réduite par le rejet chronique du greffon, surtout causé par des anticorps dirigés contre des antigènes exprimés seulement par le greffon. En cause sont les antigènes de compatibilité tissulaire HLA, produits de gènes très variables, faisant que les personnes HLA identiques sont très rares en dehors de la fratrie. Les plus impliqués sont ceux de classe II et notamment DR et surtout DQ, de loin le plus fréquemment impliqué. Nous avons montré que les anticorps liés au greffon étaient un facteur de mauvais pronostic, et qu’ils pouvaient stimuler une réponse immunitaire agressive des lymphocytes T de receveur, via les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins du donneur. Nous souhaitons explorer plus avant cette situation, en analysant les propriétés de ces anticorps sur d’autres cellules du poumon, les cellules épithéliales et aussi vis-à-vis d’autres cellules immunitaires, les monocytes.

Objectifs :
Les anticorps anti-donneur agissent en se liant à des cellules du donneur. La principale cible est la cellule endothéliale, dans les vaisseaux sanguins, là où se trouvent les anticorps, mais d’autres cellules du greffon pourraient être atteintes, comme les cellules épithéliales, qui bordent les bronches, bronchioles et alvéoles pulmonaires. Les méthodes employées pour obtenir les résultats décrits avec les cellules endothéliales vont être mises à profit pour les cellules épithéliales afin de comparer ces deux types cellulaires. De plus, nous étudierons aussi les monocytes, contingent immunitaire cellulaire très impliqué dans l’inflammation du poumon, et différent dans ses fonctions du lymphocyte T qui était jusqu’à présent notre seul modèle d’étude.

Perspectives :
La mucoviscidose est la première cause conduisant à la transplantation pulmonaire en France, et ces patients n’échappent pas à l’immunisation anti-donneur qui est la principale cause de perte des greffons actuellement. Une meilleure compréhension du rôle pathogène des anticorps anti-classe II en transplantation pulmonaire est nécessaire. Elle pourrait conduire à modifier les règles de répartition des trop rares greffons pulmonaires, par exemple en ajustant les règles de compatibilité (respecter l’identité DQ donneur/receveur en cas de toxicité exacerbée averée), pour améliorer la durée et le confort de vie des patients greffés en diminuant le risque de rejet chronique, dont le traitement est très peu efficace actuellement.

Résultats obtenus : 
A l’aide d’un financement obtenu en 2017 auprès de Vaincre la Mucoviscidose, nous avons récemment montré que la mise en évidence d'anticorps anti-donneur directement dans le greffon (et notamment les anti-DQ) était un facteur de mauvais pronostic, alors que les anticorps du sang circulant n'étaient pas suffisamment
Discriminants. Ceci montre bien que l’interaction de ces anticorps avec le greffon est néfaste.
La cellule endothéliale représente le donneur et est la cible de ces anticorps, alors que le lymphocyte T provenant du receveur, il n’est pas sensible à l’effet des anticorps anti-donneur. Nous avons ainsi montré que ces anticorps anti-DQ pouvaient stimuler une réponse immunitaire agressive (inflammatoire) des lymphocytes T de receveur, via leur effet sur les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins du donneur.