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Modulation de COMMD1 par des peptides spécifiques pour stabiliser CFTR à la membrane et contenir la réponse inflammatoire exacerbée dans la mucoviscidose

Dernière mise à jour 08.08.2019 à 17h16

Axe de recherche : Inflammation Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Pascal FANEN
Institut Mondor de Recherche Biomédicale, Hôpital H.Mondor - INSERM U955 Equipe 5

Contexte : 
Chez les patients atteints de mucoviscidose, les infections aériennes récurrentes associées à une réponse inflammatoire inappropriée conduisent à des complications pulmonaires importantes. En effet, la gravité de la maladie est intimement liée aux manifestations respiratoires depuis que les manifestations digestives sont contrôlées par une thérapie efficace. CFTR, qui est un canal ionique transportant des ions chlorures, joue un rôle essentiel dans l'atteinte respiratoire via son implication dans la fluidification du mucus recouvrant le tissu pulmonaire afin qu’il ne soit trop déshydraté et visqueux. 
Les différentes mutations du gène CFTR perturbent la bonne hydratation de ce mucus, avec un asséchement et une augmentation de la viscosité qui favorisent à la fois la colonisation microbienne difficiles à cibler par les traitements classiques, et une augmentation de la réponse inflammatoire à telle point que le tissu ne se répare plus assez vite et soit le lieu d’une fibrose précoce.

Objectifs :
L’objectif principal de ce projet est d’évaluer des drogues permettant de surexprimer COMMD1 afin de stabiliser CFTR à la membrane et contenir la réponse inflammatoire exacerbée chez les patients.

Perspectives :
En évaluant l’impact de ces peptides sur le routage de la protéine CFTR sauvage, et surtout, sur les formes mutées F508del et G551D, des résultats positifs quant à une correction améliorée ou une potentialisation accrue pourraient amener de nouvelles molécules complémentaires de celles actuellement utilisées en thérapie.

Résultats obtenus : 
Ce projet fait suite à des travaux que nous avons entrepris, il y a une dizaine d’années, qui ont permis d’identifier des partenaires de CFTR parmi lesquels COMMD1 (Drevillon et al., 2011). COMMD1 est le partenaire dont l’intérêt en tant que cible thérapeutique dans la mucoviscidose, nous a toujours semblé le plus prometteur. Nous avons ainsi tenté de le surexprimer pour contenir l’inflammation (de Becdelievre et al., 2013) et stabiliser la protéine CFTR mais, jusqu’à présent, aucune approche ne nous a semblé suffisamment appropriée pour aboutir à une thérapie chez les patients.