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Etude de l'évolution du métabolisme de Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose et corrélation avec phénotypes de virulence et l’état de santé du patient

Dernière mise à jour 19.03.2019 à 11h26

Axe de recherche : Infection Délégation territoriale : Isère

Porteur du projet : Bertrand TOUSSAINT

Université Grenoble Alpes - Laboratoire TIMC-IMAG Equipe TheREx

Contexte : 
Avec l’avènement des traitements antibiotiques, la prise en charge des patients atteints de mucoviscidose (CF) a considérablement évolué durant ces dernières décennies, et l’espérance de vie des patients est passée de 8 ans en 1974 à près de 40 ans aujourd’hui. Ces traitements prolongés ont cependant conduit à l’apparition d’un nouveau pathogène majeur : Pseudomonas aeruginosa (Pa). Cette bactérie est capable de résister aux antibiotiques et de coloniser durablement les poumons de son hôte, et c’est aujourd’hui le pathogène le plus fréquemment isolé dans les expectorations des patients adultes. Lors de ces infections chroniques, Pa doit s’adapter à l’environnement pulmonaire du patient, et l’objectif de notre étude serait d’étudier cette adaptation de la manière la plus globale possible et sans a priori.

Objectifs :
Nous souhaitons mieux comprendre l’évolution de Pa au cours de ces infections chroniques, et comment certaines stratégies d’adaptation impactent la santé respiratoire du patient. Cette évolution sera étudiée à plusieurs niveaux : niveaux d’expression des gènes bactériens (transcriptomique) et des petites molécules présentes dans la bactérie (métabolomique) ; expression de phénotypes bactériens cliniquement pertinents (capacité de résistance aux antibiotiques, virulence…).

L’analyse simultanée dite systèmique de ces différents niveaux d’informations permettra de mieux comprendre comment ces mécanismes s’imbriquent et s’influencent mutuellement. Nous chercherons en particulier des voies métaboliques modifiées par la bactérie pour s’adapter aux conditions rencontrées dans les poumons des patients, ou encore des métabolites dont le niveau d’expression est corrélé à l’apparition de phénotypes cliniquement pertinents, ou à une aggravation accélérée de l’atteinte respiratoire du patient.

Perspectives :
L’identification de voies métaboliques impliquées dans l’adaptation de Pa aux poumons des patients ou à une pathogénicité plus importante de la bactérie nous permettra d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour 1/empêcher la colonisation pulmonaire chronique par la bactérie, ou 2/ diminuer le potentiel pathogène de l’infection. Nous validerons ces cibles et l’approche systémique de suivi des patients dans de prochaines études cliniques prospectives en collaboration avec les CRCM de plusieurs centres Français.

Résultats obtenus : 
En 2012, nous avons démarré des études ciblées sur des métabolites sécrétés par Pa qui interfèrent avec les défenses immunitaires de l’hôte. Nous avons démontré que la plupart des souches infectant les patients CF produisent des dérivés du tryptophane, un acide aminé essentiel pour l’homme. Ces molécules telles que la kynurénine donnent un avantage aux bactéries en leur permettant de mieux résister à l’action des cellules de l’immunité visant à les détruire(1) et confère un avantage à la bactérie pour persister chez l’homme. L’équipe 2 du CEA Grenoble a développé la méthode d’étude de la cytotoxicité haut débit des isolats(2).

Projet de recherche co-financé par l'Association Gregory Lemarchal