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Rôle d’une étape intramacrophagique dans l’établissement et la dissémination de l’infection à Pseudomonas aeruginosa (PA) : analyse dans un contexte CF ou non-CF et inhibition de cette étape en ciblant un facteur de virulence bactérien spécifiquement impl

Dernière mise à jour 27.07.2017 à 15h12

Axe de recherche : Infection Délégation territoriale : Languedoc-Roussillon

Porteur du projet : Anne BLANC-POTARD
CNRS - UMR5235

Contexte :
Les infections pulmonaires restent la cause principale de mortalité et de morbidité des patients atteints de mucoviscidose. Malgré, les progrès réalisés pour lutter contre ces infections, plusieurs bactéries sont devenues résistantes aux antibiotiques actuellement disponibles et d’autres stratégies antimicrobiennes sont donc nécessaires. Parmi ces espèces résistantes, nous retrouvons en 1er lieu Pseudomonas aeruginosa mais également Burkholderia cepacia, des mycobacteries atypiques et Stenotrophomas maltophilia. La mise en exergue de facteurs de virulence communs à ces différents pathogènes permet de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques contre lesquelles il serait judicieux d’agir. Notre projet porte sur un de ces facteurs qui présente un intérêt particulier dans la mesure où un inhibiteur naturel est connu, procurant ainsi une base solide pour le développement d’une stratégie thérapeutique innovante alternative à l’antibiothérapie classique.

Objectifs :
Notre objectif est de mieux comprendre le rôle du macrophage dans l’établissement / la dissémination de l’infection bactérienne et de développer une nouvelle approche thérapeutique pour améliorer le traitement des infections respiratoires associées à la mucoviscidose. Notre approche, nommée « anti-virulence », utilise l’inhibition, par une petite molécule peptidique ou un dérivé, d’un facteur de virulence important pour une étape intracellulaire dans le macrophage. En focalisant notre étude sur le pathogène P. aeruginosa, principal responsable de la morbidité et mortalité chez les patients atteints de mucoviscidose, notre objectif est de développer et de valider une approche thérapeutique innovante. Nous conduirons également des études plus fondamentales qui visent à étudier un aspect mal connu et controversé de la physiopathologie de l’infection par P. aeruginosa dans un contexte mucoviscidose : il s’agira d’étudier comment la bactérie résiste à des cellules du système immunitaire (les macrophages) et quelle est la contribution du canal CFTR à ce niveau.

Perspectives :
"Nous poursuivrons notre étude du devenir de P. aeruginosa dans le macrophage et nous aborderons également le rôle de différents facteurs (MgtC, EPS, ..). Nous rechercherons également d’autres facteurs clé de cette phase intramacrophagique. Des études seront également menées dans des modèles animaux pour lesquels la contribution de l’activité CFTR peut être restée (modèle vertébré poisson-zèbre et modèle souris).
Après des résultats préliminaires encourageant quant à la validation de l’objectif, nous espérons avec l’aide de chimistes produire une molécule anti-virulence efficace. L’étude anti-virulence du peptide MgtR, et de dérivés couplés à des « Cell penetrating peptides » pour favoriser l’entrée dans les cellules, sera poursuivie sur la modèle d’infection macrophage. Nous utiliserons également le modèle poisson-zèbre pour tester l’efficacité de nos molécules contre l’infection à P. aeruginosa."

Résultats obtenus : 
"Nos 1ers résultats nous ont permis de visualiser par des techniques de microscopie P. aeruginosa dans les macrophages. Ceci nous permet de mieux comprendre le devenir de la bactérie dans ces cellules phagocytaires et de comprendre le rôle de cette étape lors de l’infection. Nous avons également mis en évidence un rôle particulier des exopolysaccharides (ou EPS, connus par ailleurs pour leur implication dans les biofilms) dans cette étape.
Nous avons pu synthétiser un peptide biologiquement actif et montrant des propriétés « anti-virulence », ciblant cette étape intramacrophagique. Cependant, nos données les plus récentes indiquent que des améliorations sont à prévoir pour favoriser la pénétration du peptide dans les cellules."