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Mode d’action et potentiel thérapeutique d’une nouvelle famille de composés dans le traitement des infections à Mycobacterium abscessus chez les patients atteints de mucoviscidose

Dernière mise à jour 27.07.2017 à 15h48

Axe de recherche : Infection Délégation territoriale : Provence Alpes

Porteur du projet : Stephane CANAAN
Centre National de la recherche scientifique - EIPL-UMR7282

Contexte :
Les patients atteints de mucoviscidose sont sujets à des infections respiratoires sévères. Les bactéries responsables (Bacilles à Gram négatif non fermentaires, Staphylocoques, Mycobactéries…) deviennent au cours de temps, ou sont d’emblée, très résistantes aux antibiotiques. Nous travaillons sur une mycobactérie ultrarésistante : M. abscessus, et sa présence dans les poumons est synonyme d’infection persistante, voire de contre-indication à une greffe. Seuls 3 antibiotiques sont réellement actifs contre cette bactérie, mais ils n’empêchent pas dans certaines circonstances, sa persistance. Au laboratoire, nous avons découvert une nouvelle classe de molécules actives contre M. abscessus. Ce projet nous permettra de découvrir quelles cibles bactériennes sont atteintes, comment l’on peut administrer ces molécules chez l’animal infecté afin de lutter contre une infection à M. abscessus, et enfin comment développer de nouvelles molécules plus actives, en se basant sur celles étudiées précédemment, afin d’en faire bénéficier les patients atteints de mucoviscidose et infectés par M. abscessus.

Objectifs :
Nous avons récemment mis au point la synthèse chimique de nouveaux composés dérivés de Cyclipostines naturelles et capables d’inhiber très efficacement la croissance des variants S et R de M. abscessus in vitro. Ces composés, non toxiques sur des cellules de macrophages humains et murins pourraient ainsi représenter une nouvelle alternative thérapeutique pour lutter contre les infections pulmonaires à M. abscessus chez les patients atteints de mucoviscidose. Ainsi, ce projet a pour objectifs principaux i) l’identification des cibles moléculaires de nos analogues de Cyclipostines (CyC), ii) l’étude de leurs propriétés pharmacologiques dans un modèle murin, et iii) la détermination de leur efficacité thérapeutique in vivo dans différents modèles animaux complémentaires, incluant des souris immunodéficientes et le zebrafish, afin de couvrir à la fois les phases chroniques et aigües de l’infection par M. abscessus.

Perspectives : 
"Le reste de cette année ainsi que l’année suivante sera consacré d’une part à l’achèvement des tests de sensibilités d’autres procaryotes vis-à-vis de nos composés pour confirmer ou non leur spécificité envers les espèces mycobactériennes, et d’autre part à la validation des cibles identifiées précédemment. Pour cela, des souches de M. abscessus surproduisant ces cibles potentielles seront surproduites dans la bactérie. En effet, une telle surexpression devrait entrainer une diminution du pouvoir antibactérien de nos composés, confirmant ainsi leur(s) rôle(s) en tant que cible thérapeutique essentielle chez la bactérie. 
En parallèle, nous allons essayer de générer des souches de M. abscessus spontanément résistantes à nos composés et tenter d’identifier le(s) gène(s) responsable(s) de cette résistance. Couplées à celles obtenues précédemment, ces données doivent nous permettre d’identifier très précisément les cibles impactées par nos composés et qui conduisent à la mort bactérienne. 

Au cours de la seconde année, les dérivés CyC les plus efficaces, sélectionnés sur la base de leur efficacité antibactérienne, seront ensuite testés dans sur des souris immunodéficientes représentant un prototype d’infection chronique pour les formes S ou R de M. abscessus. Dans un premier temps, les propriétés pharmacologiques (toxicité, stabilité) de nos composés seront étudiées après administration dans des souris non infectées. L’élimination éventuelle des bactéries pourra ensuite être déterminée dans des souris infectées et traitées avec les meilleurs CyC. Les données recueillies nous apporterons des informations importantes sur le mode d’administration de nos molécules chez l’animal infecté afin de lutter contre une infection à M. abscessus.

Enfin, l’efficacité du ou des meilleurs candidats CyC sera testée in vivo chez le zebrafish infecté par M. abscessus représentant le modèle aigüe d’infection par la forme R. 

Les trois parties de ce projet apporteront à la fois des données au niveau moléculaire mais aussi pharmacologique ouvrant potentiellement la voie vers de nouveaux traitements efficaces pour lutter contre M. abscessus."

Résultats obtenus :
Au cours des quatre premiers mois de ce projet, nous avons montré que l’ensemble de nos 33 composés CyC sont spécifiques des espèces mycobactériennes y compris de M. abscessus qui est considéré comme le cauchemar des antibiotiques. Ces premiers résultats extrêmement encourageant, nous ont également permis de montrer que M. abscessus R était très sensibles à quatre CyC qui présentent une activité antibactérienne et bactéricide supérieure ou égale à celles des antibiotiques de référence. L’identification chez la bactérie des cibles impactées par deux des meilleurs composés CyC a permis d’obtenir une 40aine de cibles potentielles. Le traitement de ces données est actuellement en cours et doit permettre l’identification de nouvelles cibles bactériennes afin de lutter plus efficacement contre des infections à M. abscessus.