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Modalités d’action, intérêt thérapeutique et études précliniques de la bédaquiline vis-à-vis des infections à Mycobacterium abscessus dans la mucoviscidose

Dernière mise à jour 27.07.2017 à 15h08

Axe de recherche : Infection Délégation territoriale : Languedoc-Roussillon

Porteur du projet : Laurent KREMER
Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier (IRIM) - CNRS UMR 9004

Contexte :
Mycobacterium abscessus est une bactérie proche de celle responsable de la tuberculose. Elle est responsable d’infections pulmonaires sévères chez les patients atteints de mucoviscidose. Ces infections sont particulièrement difficiles à éradiquer du fait de la résistance naturelle de ce pathogène aux antibiotiques classiques ainsi que des rechutes  fréquentes après traitement. De nouvelles approches thérapeutiques sont dont nécessaires pour traiter ces patients. La bédaquiline est un nouvel antibiotique récemment mis sur le marché pour le traitement des tuberculoses multi-résistantes. Nous avons montré que la bédaquiline agit également très efficacement contre M. abscessus in vitro ainsi que dans un  modèle animal. Ce projet vise à étudier de manière approfondie le mécanisme d’action de la bédaquiline chez M. abscessus et d’évaluer son efficacité dans un modèle murin que nous avons récemment développé. L’objectif principal consiste à valider une étude pré-clinique centrée sur la bédaquiline dans l’optique d’une optimisation du traitement des infections pulmonaires dues à M. abscessus dans la mucoviscidose.

Objectifs :
Les traitements contre les infections pulmonaires à M. abscessus dans la mucoviscidose sont très lourds, souvent inefficaces et mal tolérés par les patients. Le taux de guérison se situe autour de 25 à 40% chez les patients en cas de résistance aux macrolides. Notre équipe propose d’améliorer ce traitement en utilisant la bédaquiline, un antibiotique récemment mis sur le marché pour le traitement de la tuberculose multi-résistante. Nos travaux ont montré que la bédaquiline est très active contre M. abscessus in vitro ainsi que dans un modèle d'infection chez l’animal (embryon de poisson zèbre) et développé un nouveau modèle pré-clinique murin qui permettra de valider l’efficacité thérapeutique de la bédaquiline. Ainsi, l’objectif de ce projet de thèse porte à la fois sur l’étude du mécanisme d’action de la bédaquiline chez M. abscessus et sur l’identification d’une nouvelle association d’antibiotiques comprenant la bédaquiline (administrée par voie orale) combinée éventuellement à une β-lactamine afin de proposer une réelle alternative thérapeutique efficace chez les patients atteints de mucoviscidose.

Perspectives :
A ce jour, il n’existe aucun traitement thérapeutique efficace des infections pulmonaires à M. abscessus en cas de résistance aux macrolides. Ce projet permettra d’identifier les molécules utiles au traitement de ces infections et centrées sur l’utilisation de la bédaquiline qui agit selon un mécanisme différent de la plupart des autres antibiotiques. S’agissant d’un repositionnement de molécules déjà utilisées en clinique pour d’autres pathologies, les données pharmacologiques et toxicologiques sont déjà existantes. Ainsi, cette étude devrait à terme déboucher sur la mise en place d’un essai clinique basé sur un traitement thérapeutique autour de la bédaquiline chez les malades atteints de mucoviscidose infectés par M. abscessus. Cette voie d’investigation n’est pas actuellement celle retenue par l’industrie pharmaceutique qui privilégie la bédaquiline pour le traitement de la tuberculose multi-résistante. Ces études pourraient également être étendues à un traitement contre Mycobacterium avium, une autre mycobactérie fréquemment associée à la mucoviscidose et sensible à la bédaquiline.

Résultats obtenus : 
Afin de développer de nouveaux modèles biologiques adaptés à l’étude de la pathologie induite par Mycobacterium abscessus et permettant de mimer un contexte de «mucoviscidose», nous avons exploité le modèle poisson-zèbre. Grâce à la transparence optique de son embryon, ce modèle nous a également permis d’évaluer, dans un contexte infectieux, l’efficacité thérapeutique de plusieurs antibiotiques. Par ailleurs, nous avons également identifié une nouvelle molécule particulièrement prometteuse et décrit son mécanisme d’action chez M. abscessus et montré qu’elle interfère avec le transport de lipides essentiels à la surface de la bactérie. Enfin, nous avons adapté un nouveau modèle murin permettant l’établissement d’une infection persistante de M. abscessus. Ces modèles animaux vont ainsi nous permettre d’étudier l’efficacité thérapeutique de nouvelles molécules en suivant la réduction de la charge bactérienne et les symptômes chez animaux infectés. L’ensemble de ces résultats sont mis à profit dans le cadre d’applications thérapeutiques innovantes et concrètes destinées à traiter les infections pulmonaires à M. abscessus dans la mucoviscidose.