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Impact des molécules correctrices et potentiatrices de CFTR dans le control du stress oxydatif: effets du VX-770 (ivacaftor) et VX-809 (lumacaftor) sur le transport de glutathion généré par CFTR.

Dernière mise à jour 27.07.2017 à 15h24

Axe de recherche : Fonction CFTR Délégation territoriale : Côte d'Azur-Corse

Porteur du projet : Christophe DURANTON
Laboratoire de physiomédecine moléculaire - CNRS-UMR 7370, LABEX ICST

Contexte :
"Depuis la découverte de la protéine CFTR et du gène correspondant en 1989, une attention toute particulière a été portée pour établir le rôle exact de cette protéine si particulière.  La mucoviscidose est due au dysfonctionnement de cette protéine qui contrôle les échanges d’eau et de sels minéraux entre la cellule et son environnement. Mais CFTR est aussi impliqué dans le contrôle du stress oxydatif de la cellule. De fait, la mutation de CFTR induit un état pro-oxydatif corrélé à un état inflammatoire permanent qui peut conduire à la destruction prématuré des tissus des patients atteints de mucoviscidose.
La commercialisation récente de nouvelles molécules pour lutter contre certaines formes de mucoviscidose ouvre de larges perspectives de traitement. Cependant, alors que l’efficacité de ces substances a été établie sur les transports de sels minéraux induits par CFTR, leurs actions sur le stress oxydatif cellulaire (contrôlé par CFTR) et la survie cellulaire manquent cruellement."

Objectifs :
"Nous nous proposons ici d’établir le rôle de 2 nouvelles molécules utilisées pour le traitement de certaines formes de mucoviscidose (ivacaftor, lumacaftor) dans le contrôle du stress oxydatif et la survie cellulaire. 
Nous souhaitons tester ces nouvelles molécules (ivacaftor, lumacaftor) dans le transport membranaire du principal antioxydant cellulaire (le glutathion) et observer les effets éventuels de ces molécules dans la modulation du potentiel oxydatif cellulaire. Nous souhaitons également tester l’efficacité de ces 2 molécules sur le transport de cette molécule antioxydante généré par CFTR sur un panel de 4 mutations de CFTR rencontrées chez la grande majorité des patients souffrant de mucoviscidose."

Perspectives :
Le développement de nouvelles molécules dans le traitement de certaines formes de mucoviscidose ouvre de larges perspectives dans la prise en charge des patients et le traitement de cette maladie. Cependant, bien que ces molécules soient efficaces sur les patients porteurs de la mutation (G551D), leurs actions sont pratiquement inexistantes sur d’autres mutations. Ces molécules ne sont actuellement considérées que pour leurs capacités à restaurer les échanges d’eau et de sels minéraux au niveau membranaire. De notre point de vue, il faut considérer le rôle de la protéine CFTR dans son ensemble aussi bien au niveau des transports ioniques que de la régulation du stress oxydatif cellulaire. Si l’on considère l’importance du stress oxydatif dans de nombreux mécanismes physiologiques (qui peuvent même conduire à la mort cellulaire lors d’une dérégulation incontrôlée), nous devons absolument établir l’effet de ces drogues sur la capacité de CFTR à contrôler l’état oxydatif de la cellule. Une meilleure compréhension de ces mécanismes permettra à terme le développement de diagnostics plus efficaces et d’un traitement personnalisé (médecine de précision).

Résultats obtenus : 
"En 2010, grâce aux subventions de Vaincre La Mucoviscidose (porteur de projet Dr. M. Tauc-INSERM), nous avons pu établir le rôle essentiel de CFTR dans le contrôle du stress oxydatif. Nous avons pu démontrer que CFTR de par sa capacité à transporter le glutathion pouvait moduler la production de radicaux libres intracellulaires et décider ainsi de la destinée cellulaire dans plusieurs processus physiologiques. Nous avons caractérisé le rôle de CFTR dans les mécanismes d’adaptation à l’hypoxie (modèle de souris) et son implication au niveau rénal dans la mort cellulaire par apoptose induite par un stress oxydatif.
Les financements obtenus ont permis la publication de 1 article en 2012: CFTR is involved in the fine tuning of intracellular redox status: physiological implications in cystic fibrosis. Duranton C et al. Am J Pathol.;181(4):1367-77.
Ces financements ont également contribué  à la publication d’un second article en 2013 (Rubera I. et al. (2013) Role of CFTR in oxidative stress and suicidal death of renal cells during cisplatin-induced nephrotoxicity. Cell Death Dis.3;4:e817.) et au dépôt d’un brevet (2012)."