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Identification de nouvelles cibles thérapeutiques contre le stade intra-macrophagique des bactéries appartenant au « Burkholderia cepacia complex »

Dernière mise à jour 27.07.2017 à 14h12

Axe de recherche : Infection Délégation territoriale : Languedoc-Roussillon

Porteur du projet : Annette VERGUNST
INSERM, Universite de Montpellier - U1047

Contexte :
Les bactéries appartenant au « Burkholderia cepacia complex » sont des bactéries opportunistes fréquemment responsables de pneumonies mortelles chez les personnes atteintes de mucoviscidose. Ces bactéries sont naturellement résistantes aux antibiotiques utilisés en clinique, rendant la maladie difficile à contrôler et le pronostic des transplantations pulmonaires pouvant en dépendre. Les mécanismes de virulence de cette bactérie sont encore méconnus; ainsi, l’identification précise des dispositifs mis en jeu durant l’infection est donc très importante pour le développement de nouveaux traitements.  Au sein du laboratoire, nous utilisons un modèle animale basé sur des larves de poissons zèbre. Le poisson est un très bon modèle pour étudier l’interaction entre les bactéries et les cellules de defence du système immunitaire, qui est semblable à celui de l’homme.

Objectifs :
Les bactéries, telles que Pseudomonas aeruginosa et Burkholderia cenocepacia, sont généralement considérées comme des pathogènes à multiplication extracellulaire. Néanmoins, il a été démontré que Burkholderia est capable de survivre dans les macrophages en culture cellulaire, et nous avons pu démontrer que ceci est également le cas dans les macrophages des larves de poisson zèbre. Ceci est en accord avec des résultats cliniques récents qui montre la présence de B. cenocepacia principalement dans les macrophages au niveau des poumons des patients infectées. Les objectifs du projet sont de cribler les gènes bactériens qui sont clés dans le stade intra-macrophagique pour, d’une part, mieux comprendre les mécanismes moléculaires en jeu, et d’autre part, identifier de nouvelles cibles pour le développement d’approches thérapeutiques afin d’améliorer le traitement des infections respiratoires associées à la mucoviscidose.

Perspectives : 
Les infections pulmonaires restent la cause principale de mortalité et de morbidité des patients atteints de mucoviscidose. Une analyse profonde des gènes bactériens identifiés dans ce projet nous permettra de mieux comprendre des mécanismes de pathogénicité des bactéries opportunistes. Une meilleure compréhension des mécanismes de pathogénicité des bactéries opportunistes est primordiale pour mener au développement des approches thérapeutiques. De plus, nos résultats pourraient contribuer au développement de marqueurs permettant un pronostic, et ainsi contribuer à une meilleure gestion des infections pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose.

Résultats obtenus : 
L’inflammation est une réponse du système immunitaire habituellement bénéfique pour l’hôte. Cependant Burkholderia cenocepacia induit une réponse inflammatoire exagérée qui est dommageable, ou même fatale pour l’hôte. Dans le cadre d’un financement précédent, nous avons pu montrer que l'infection causée par Burkholderia chez les poissons induit une production importante de cytokines pro-inflammatoires, suivie par une destruction tissulaire, semblable à la réponse chez l'homme. Les récents travaux de l’équipe ont montré que les macrophages jouent un rôle clé dans la réplication des bactéries et dans la réponse inflammatoire. Ce projet de thèse a pour but de faire des criblages en utilisant les larves de poissons zèbres et une librairie des bactéries mutantes, chacun avec un gène diffèrent inactivé. Les criblages en cours, et le séquençage à haut débit en collaboration avec l’Institut Sanger, vont nous permettre d’identifier le(s) gène(s) impliqué dans le stade intramacrophagique de la virulence.