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Détermination des éléments cis- et trans-régulateurs dans le contrôle de l’expression du gène CFTR en contexte physiologique et pathologique

Dernière mise à jour 27.07.2017 à 15h18

Axe de recherche : Génétique Délégation territoriale : Languedoc-Roussillon

Porteur du projet : Magali CADARS
Université de Montpellier - Laboratoire de Génétique de Maladies Rares

Contexte :
La compréhension des éléments régulateurs qui interagissent ou modulent l’activité du promoteur CFTR, la maturation ou la stabilité des transcrits CFTR reste insuffisante. La détermination des mécanismes de régulation de l’expression de ce gène pourrait fournir de nouvelles cibles dans le cadre de la mucoviscidose.

Objectifs : 
Récemment, nous avons montré que certains petits ARNs non codants, les microARNs (miARNs), régulent négativement le niveau des transcrits CFTR à travers leur fixation sur des motifs présents sur ce gène. L’identification de ces facteurs répresseurs nous a permis d’envisager l’utilisation d’oligonucléotides bloqueurs (ONBs) pour bloquer l’action répressives des miARNs sur un modèle d’épithélium reconstitué à partir de cellules de la muqueuse nasale de patients. Les résultats montrent une stabilisation du taux de transcrits, une augmentation de la quantité de protéines et de l’activité du canal CFTR (Viart et al. 2015).

Perspectives : 
En plus d’améliorer notre compréhension de la régulation de ce gène, la recherche des éléments répresseurs de l’expression du gène CFTR se révèlent être une approche intéressante pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles pour augmenter le taux des transcrits CFTR et in fine restaurer l'activité de la protéine CFTR mutée.

Résultats obtenus : 
"Nos objectifs sont les suivants :
1. poursuivre la détermination des éléments cis- et trans-régulateurs au niveau du promoteur et de la partie 3’UTR du gène CFTR,
2. définir le rôle des miARNs, miR-101 et miR-145, sur l’épithélium respiratoire,
3. Identifier les miARNs dérégulés chez les patients CF ainsi que leur rôle,
4. Evaluer le potentiel de restauration d'olignucléotides bloqueurs de la fixation de miARNs que nous avons déjà testés (Viart et al. ERJ, 2015)."