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Caractérisation et inactivation d’une nouvelle voie de synthèse et de transport d’un métallophore, essentielle à la survie de Pseudomonas aeruginosa dans l'environnement pulmonaire - Applications dans la lutte contre l'infection.

Dernière mise à jour 27.07.2017 à 15h47

Axe de recherche : Infection Délégation territoriale : Provence Alpes

Porteur du projet : Romé VOULHOUX
CNRS Aix Marseille Université - LISM

Contexte :
"Deux partenaires de ce projet ont découvert en 2016 un nouveau système d’import de métaux chez deux pathogènes importants dans les infections des patients atteints de mucoviscidose, Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa. Cette voie d’import fait appel à des molécules apparentées à la nicotianamine, une molécule naturelle responsable du transport des métaux dans les plantes, essentielle à la survie de P. aeruginosa dans un mucus pulmonaire.
Le projet consiste à mieux caractériser ce système d’acquisition des métaux et plus particulièrement comprendre son implication dans la colonisation du poumon par P. aeruginosa afin d’envisager ensuite son inactivation.
Nous avons pour cela mis en place un consortium pluridisciplinaire constitué d’experts dans les différents domaines concernés que sont, 1) la physiologie de P. aeruginosa, 2) la biochimie des voie de synthèse et de transport de ces métallophores, 3) leur chimie, 4) les relations Pseudomonas/hôte et 5) la microbiologie médicale de ce pathogène."

Objectifs :
L’objectif de notre projet est d’utiliser cette nouvelle voie d’import de métaux essentielle à la survie de P. aeruginosa comme cible pour le développement de nouvelles molécules antibactériennes. Pour cela notre projet se divise en trois axes principaux : 1/ Comprendre le fonctionnement de cette nouvelle voie d’import de métaux. 2/ Définir son rôle dans la colonisation des poumons en particulier chez les patients atteints de mucoviscidose. 3/ Elaborer et découvrir, grâce aux connaissances acquises, de nouvelles molécules spécifiquement dédiées à l’inactivation de cette voie et donc à l’inactivation du pathogènes dans le poumon. Grâce aux expertises complémentaires des 5 partenaires du projet mais aussi aux 4 embauches prévues lors de cette étude, les trois axes du projet seront efficacement soutenus et traités jusqu’à l’obtention des molécules inhibitrices.

Perspectives :
Les prochains travaux seront réalisés conformément au plan initial. Les axes 1 & 2 du projet portent sur la compréhension des bases moléculaires de la voie de synthèse et de transport du metallophore. Ils permettront de caractériser l’ensemble des gènes et fonctions impliqués (axe 1) et de mesurer leurs effets dans la survie de P. aeruginosa dans les poumons d’individus sains et mucoviscidosiques (CF) (axe 2). Le troisième axe établira la prévalence de cette voie dans les infections à P. aeruginosa chez les patients CF. Nous testerons pour cela la présence d’anticorps dirigés contre le composant externe de la voie. Cet axe 3 sera cependant enrichi d’une nouvelle tâche qui consistera au séquençage de 80 génomes d’isolats cliniques sélectionnés par le partenaire 4. Nous souhaitons ainsi établir le degré de conservation de l’opéron pseudopaline au sein d’un panel d’isolats cliniques. Une forte conservation signifierait un rôle important du produit de ces gènes dans le pouvoir pathogène de P. aeruginosa dans la mucoviscidose. Ce séquençage, qui sera financé sans demande d’accroissement de la dotation du P4, apportera également de précieuses informations sur les génomes des souches de P. aeruginosa impliquées dans la mucoviscidose. Enfin, la synthèse chimique du metallophore à partir de son précurseur (déjà synthétisé par le partenaire 5) nous permettra d’utiliser un test simple pour cribler d’une part, aléatoirement une chimiothèque et d’autre part, de manière dirigée des molécules de synthèse mises au point par le partenaire 5.

Résultats obtenus : 
"A ce jour et après seulement quelques mois, le consortium est solidement constitué autour d’une « feuille de route » établie lors de la réunion de lancement qui a eu lieu Marseille en présence de chacun des partenaires le 3 Octobre 2016. Le projet a été présenté par le coordinateur à l’occasion de la réunion de travail « autour du PPa2018 » organisée au siège de l’association le 9 Janvier 2017 ainsi que par le doctorant du partenaire 1 sous forme de poster dans le cadre du « Colloque Français des Jeunes Chercheurs 2017» le 14 Février 2017.
Les quatre axes ont été initiés et de premiers résultats ont été obtenus incluant une meilleure caractérisation des conditions d’induction ainsi que le franchissement d’une première étape dans synthèse chimique de la molécule par le partenaire chimiste."