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Modulateurs du canal CFTR : approche rationnelle basée sur la structure 3D.

Dernière mise à jour 25.07.2017 à 10h27

Axe de recherche : Fonction CFTR Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Isabelle CALLEBAUT
Institut de Minéralogie, de Physique des Matériaux et de Cosmochimie - UMR7590 CNRS-UPMC

Contexte : 
Dans le contexte de la mise au point d’une médecine de précision pour les patients atteints de mucoviscidose, il est important de développer des approches rationnelles pour guider la conception et la caractérisation de molécules permettant de corriger sélectivement les différentes classes de défauts de la protéine CFTR observés en présence de mutations. Ces approches se démarquent des approches de criblage aléatoire à haut-débit (HTS) couramment pratiquées et sont susceptibles de conduire non seulement au développement de correcteurs spécifiques de la protéine CFTR-F508del plus efficaces que ceux actuellement disponibles, mais aussi à la mise en place de stratégies ciblées pour traiter d’autres mutations.

Objectifs : 
Le projet s’inscrit dans la continuité des travaux réalisés par les différentes équipes de ce consortium élargi, réunissant des expériences et savoir-faire complémentaires dans le domaine de la pharmacologie de CFTR.  L’objectif de ce projet est d’optimiser les molécules actuelles puis de les combiner afin de corriger plus efficacement les défauts de repliement de la protéine CFTR mutée. Cet objectif sera atteint en combinant études théoriques et études fonctionnelles, afin d’effectuer des relations structure-activité qui pourront guider efficacement l’optimisation des modulateurs ou la découverte de nouvelles molécules. Cette stratégie appliquée à l’étude de la mutation F508del sera étendue au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques adaptées à d’autres mutations, en particulier de classe II.

Perspectives :
Ces études, reposant sur une approche fondamentale visant à comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l’activité de la protéine CFTR normale et dans la correction de trafic et d’activité des protéines mutées, devraient permettre de pallier les limitations intrinsèques des approches aléatoires du criblage à haut-débit, en développant des molécules nouvelles et originales, conçues pour corriger sélectivement et de façon ciblée les défauts de la protéine. Cela devrait permettre de proposer des thérapeutiques plus efficaces pour les patients, notamment ceux qui ne répondent pas aux thérapeutiques actuellement disponibles.

Résultats obtenus : 
Les informations structurales acquises sur la structure de CFTR par voie de modélisation ont permis aux différentes équipes aujourd’hui réunies de développer deux nouvelles familles de composés modulant l’activité de CFTR : SBCs et c407. Leurs activités ont été validées dans différents modèles, dont le modèle murin F508del. La molécule c407 et quelques uns de ses dérivés ont montré une activité correctrice du défaut F508del, alors que les mécanismes d’activité des molécules SBCs restent encore à approfondir (activité potentiatrice, distincte de celle du VX770). Les modèles de structure 3D ont été exploitée afin de prédire les sites d’action des différents modulateurs, et de comprendre leurs mécanismes d’action et, in fine, de pouvoir en améliorer l’activité.