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Etude fonctionnelle de SLC6A14, un nouveau gène modificateur de la fonction respiratoire des patients atteints de mucoviscidose

Dernière mise à jour 25.07.2017 à 14h47

Axe de recherche : Génétique Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Loic GUILLOT
Hôpital St-Antoine - Inserm U938 - Mucoviscidose: Phénogénomique et Physiopathologie

Contexte :
La mucoviscidose est une maladie monogénique, liée à des mutations touchant le gène appelé CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). Cependant la sévérité de l’atteinte pulmonaire est très variable chez des patients portant les mêmes mutations du gène CFTR, comme par exemple les patients homozygotes pour la mutation fréquente appelée F508del. En dehors de facteurs environnementaux, il a été montré que d’autres gènes, appelés gènes modificateurs, pourraient aggraver ou améliorer les symptômes des malades. Nous avons récemment identifié par une étude génétique internationale incluant 6365 patients atteints de mucoviscidose, le gène Solute Carrier Family 6 Member 14 (SLC6A14), comme modificateur de la sévérité de l’atteinte pulmonaire. Cependant, le profil d’expression pulmonaire, la fonction de la protéine dans la physiologie respiratoire et les conséquences fonctionnelles d’altérations génétiques de SLC6A14 n’ont pas été étudiées à ce jour.

Objectifs : 
Dans ce contexte, l’objectif de ce projet est donc d’étudier SLC6A14 pour savoir comment ce transporteur d’acides aminés intervient dans la physiologie respiratoire et quel est son rôle dans les mécanismes physiopathologiques associés à la mucoviscidose, en particulier dans le contexte inflammatoire de cette pathologie.

Perspectives :
Différentes études génétiques ont permis d’identifier de nombreux gènes modificateurs associés à la mucoviscidose. Cependant, leur rôle dans les voies biologiques et les mécanismes moléculaires impliqués dans la pathogenèse de la mucoviscidose doivent être élucidés pour traduire ces avancées génétiques en meilleures stratégies pour le traitement des patients. Ce projet permettra de mettre en évidence le rôle de SLC6A14, un transporteur d’acides aminés dans la physiopathologie de la mucoviscidose et permettra de déterminer si la modulation de son activité pourrait être une stratégie thérapeutique pour améliorer la fonction pulmonaire des patients atteints de mucoviscidose.

Résultats obtenus :
"Les financements de mon projet précédent a permis :
3 publications:
-Revues:
Corvol H, Hodges CA, Drumm ML, Guillot L. Moving beyond genetics: is FAM13A a major biological contributor in lung physiology and chronic lung diseases? J Med Genet. 2014.
Corvol H, Thompson KE, Tabary O, le Rouzic P, Guillot L. Translating the genetics of cystic fibrosis to personalized medicine. Transl Res. 2016.
-Article soumis à l’ERJ:
FAM13A is a modifier gene of Cystic Fibrosis lung phenotype regulating RhoA activity, actin cytoskeleton dynamics and Epithelial-Mesenchymal Transition
H Corvol, N Rousselet, KE. Thompson, L Berdah, G Cottin, T Foussignieres, E Longchampt, L Fiette, E Sage, C Prunier, M Drumm, CA. Hodges, PY Boëlle, L Guillot.

4 résumés acceptés :
-Congrès Jeunes chercheurs VLM, 2015. Communication orale. Kristin Thompson.
-Congrès Jeunes chercheurs VLM, 2016. Poster. Kristin Thompson.
-ATS, San Francisco, 2016. Poster. Loic Guillot
-NACFC, Orlando, 2016. Communication orale. Loic Guillot"