Vous êtes ici

Étude de l’implication des miRNAs dans la physiopathologie et l'approche thérapeutique de la mucoviscidose

Dernière mise à jour 25.07.2017 à 16h17

Axe de recherche : Inflammation Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Olivier TABARY
Hôpital Saint Antoine - CDR St Antoine

Contexte :
La mucoviscidose est une pathologie dont l’atteinte pulmonaire est la première cause de mortalité et de morbidité. La physiopathologie de la mucoviscidose reste mal connue et les conséquences phénotypiques sont variables selon les patients porteurs d’une même mutation. Les microRNAs (miRNA) sont des petits ARN qui pourraient moduler le développement de cette pathologie et qui sont peu étudiés dans la mucoviscidose contrairement à d’autres pathologies comme les cancers. De nouveaux traitements sont proposés par la société Vertex pour les patients atteints de mucoviscidose, mais les effets restent modérés et hétérogènes chez les patients qui peuvent en bénéficier sans que cela soit expliqué.

Précédemment, nous avons montré qu’une stratégie thérapeutique ciblant ces miRNA est envisageable dans le cadre de la mucoviscidose et permet de restaurer les efflux chlorures dans des cellules de patients, mais également chez la souris. Nous avons décidé d’élargir notre étude à tous les miRNA pour mieux comprendre cette maladie dans le but de proposer d’autres stratégies thérapeutiques innovantes.

Objectifs :
Notre projet a pour but de mieux comprendre les dérégulations des ARN/protéines et des miRNAs présents dans la mucoviscidose en conditions basales, mais également lors de la correction par la molécule Orkambi, molécule de référence utilisée chez les patients.

Perspectives :
Une des perspectives de ce travail est de valider de nouvelles dérégulations, en particulier au niveau des miRNA et ARN/proteines, qui vont participer à la physiopathologie pulmonaire. L’identification de ces nouvelles cibles permettrait de définir de nouveaux biomarqueurs et/ou de nouvelles stratégies thérapeutiques.

L’autre perspective de ce travail est de comprendre l’action moléculaire de l’Orkambi, résultats qui pourraient expliquer les effets hétérogènes observés chez les patients et éventuellement de trouver ce qui limite l’action moléculaire de cette combinaison de molécules.

Résultats obtenus : 
Le financement de l’association nous a permis d’étudier le rôle du canal chlorure ANO1, qui est indépendant de la protéine CFTR. Nous avons pu corriger l’expression de ce canal et rétablir de nombreuses anomalies (activité chlorure, clairance muco-ciliaire, réparation…) dans des cellules de patients et chez la souris. Pour cela, nous avons développé une molécule qui a été brevetée, et qui permet de corriger les efflux chlorure in vitro, ex vivo et in vivo.  Ce projet est maintenant en maturation, bénéficie du soutien d’Inserm Transfert et de la SATT Lutech et est en cours de révision dans la revue Nature Communications. Cette partie de projet ne fait pas l’objet de la demande de financement.

En parallèle à ce travail, par une approche globale combinée à une approche ciblée nous avons pu obtenir des résultats sur un miRNA qui cible une protéine clé de l’inflammation pulmonaire. Ces résultats ont été confirmés dans des cellules de patients, mais également dans des tissus pulmonaires de patients. Ces résultats sont en cours de soumission dans Journal of Pathology.