Vous êtes ici

Etude de l'axe cellules lymphoïdes innées-molécules antimicrobiennes-réparation tissulaire : contribution à la défense immunitaire et à l'inflammation dans la mucoviscidose

Dernière mise à jour 25.07.2017 à 16h13

Axe de recherche : Inflammation Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Jean-Michel SALLENAVE
INSERM U152 - Unité de Physiopathologie et épidémiologie des maladies respiratoires

Contexte :
Globalement, la dysfonction de la protéine CFTR dans la mucoviscidose résulte en une déshydratation du liquide de surface épithélial, une augmentation de la viscosité du mucus, une colonisation bactérienne excessive  et une réponse inflammatoire exacerbée, aboutissant à la destruction tissulaire et sa conséquence ultime le décés du patient  par insuffisance pulmonaire.
Appuyé par les résultats récents des modèles animaux de porc ou de furet,  il serait également souhaitable, en plus de l'approche ‘correctrice/potentiatrice’ du canal CFTR, d' augmenter la couverture antimicrobienne dans cette pathologie. 
Récemment, un nouveau type cellulaire, le lymphocyte inné (ILC), (et plus particulièrement ILC3) a été montré comme capable de produire des protéines capables d'induire la production d'antibiotiques naturels de l'hôte et de stimuler la réparation pulmonaire. 
Nous souhaitons dans cette demande étudier ce type cellulaire et sa relevance dans la mucoviscidose, aussi bien dans des échantillons qu'humains, qu'en proposant des expériences plus mécanistiques, in vitro et chez la souris.

Objectifs :
Globalement, la dysfonction de la protéine CFTR dans la mucoviscidose résulte en une déshydratation du liquide de surface épithélial, une augmentation de la viscosité du mucus, une colonisation bactérienne excessive  et une réponse inflammatoire exacerbée, aboutissant à la destruction tissulaire et sa conséquence ultime le décès du patient  par insuffisance pulmonaire.
Appuyé par les résultats récents des modèles animaux de porc ou de furet,  il serait également souhaitable, en plus de l'approche ‘correctrice/potentiatrice’ du canal CFTR, d' augmenter la couverture antimicrobienne dans cette pathologie. 
Récemment, un nouveau type cellulaire, le lymphocyte inné (ILC), (et plus particulièrement ILC3) a été montré comme capable de produire l'IL-17 et l'IL-22 et donc, d'induire indirectement la production de peptides antimicrobiens, et de participer à la réparation tissulaire.
Nous souhaitons dans cette demande étudier ce type cellulaire et sa relevance dans la mucoviscidose, aussi bien dans des échantillons qu'humains, qu'en proposant des expériences plus mécanistiques, in vitro et chez la souris.

Perspectives :
Nous pensons que ce projet, à notre avis novateur, permettra de déterminer l'importance des ILCs (nouveau type de lymphocyte récemment découvert), dans les phénomènes inflammatoires bien connus dans la mucoviscidose (afflux massif de neutrophiles, et excès concomittant  d'activité protéolytique, de production de mucus, et capacité anti-microbienne diminuée, etc...).
Bien que les études sur les ILCs chez l'homme en soient à leurs balbutiements, il semble que chez des patients souffrant de Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO), une modulation de la de présence et de l’activité des ILCs soit observée. 
Notre étude serait donc une des premières à étudier la présence et l'activation des ILCs dans le contexte mucoviscidosique, et à comparer celles-ci avec les études très préliminaires déjà reportées dans d’autres pathologies chroniques comme la BPCO. 
Cette étude permettra peut-être, nous l’espérons, de jeter les bases pour d’éventuelles modalités thérapeutiques futures, qui pourraient mettre en jeu des méthodologies de transfert cellulaire, ou d’augmentation de ces populations par l’intermédiaire de médiateurs immunologiques (cytokines).

Résultats obtenus : 
Dans la réponse inflammatoire présente dans la mucoviscidose, les chercheurs pensent qu’il existe un déficit de la couverture antimicrobienne des muqueuses pulmonaires et intestinales. Dans des résultats récents (soumis pour publication), nous montrons que LasB, un facteur de virulence bactérien de Pseudomonas aeruginosa (P.a , une bactérie colonisant très fréquemment les poumons des patients souffrant de mucoviscidose), LasB, est capable de cibler un antibiotique naturel, la trappine-2/élafine. De plus, nous avons montré récemment qu’effectivement, en augmentant génétiquement la production de cet antibiotique chez la souris, celle-ci est protégée d’une infection pulmonaire à P.a.