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Caractérisation post-GWAS des gènes modificateurs de la mucoviscidose

Dernière mise à jour 25.07.2017 à 14h43

Axe de recherche : Génétique Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Harriet CORVOL
Centre de Recherche Saint Antoine - Equipe Corvol : Mucoviscidose : Physiopathologie et Phénogénomique

Contexte :
Une des caractéristiques de la mucoviscidose est son hétérogénéité clinique ne pouvant être expliquée ni par les mutations du gène CFTR, ni par les facteurs de l'environnement. En effet, certains patients ayant de mêmes mutations de CFTR et/ou un environnement similaire peuvent avoir des atteintes de sévérité très variable. Cette observation conduit à suggérer l'influence de gènes, autres que CFTR, appelés « gènes modificateurs ». Le consortium international des gènes modificateurs de la mucoviscidose (France et USA) a identifié plusieurs régions du génome « modificatrices » associées à la variabilité de sévérité de différentes atteintes cliniques de la mucoviscidose comme l’atteinte respiratoire, l’obstruction intestinale et le diabète.

Objectifs :
Le but de ce projet est de confirmer / affiner ces régions du génome associées à la sévérité des différentes atteintes de la mucoviscidose ; d’en identifier de nouvelles parmi celles qui étaient suggestives ; puis de les analyser finement afin d’étudier leurs fonctions. Les patients atteints de mucoviscidose qui seront analysés proviennent de plusieurs pays européens. En effet, en France, nous coordonnons depuis 2006 une étude nationale de recherche des gènes modificateurs dans la mucoviscidose et plus de 4800 patients français y participent déjà. Grace à des initiatives similaires en Europe, nous collaborons dorénavant afin d’étendre le projet à d’autres pays : Allemagne, Italie, République Tchèque, Irlande et Royaume-Uni. Ainsi, il est prévu d’analyser une cohorte de plus de 6000 patients. Le programme inclut : 1) le génotypage de variants génétiques connus et suggestifs ; 2) des analyses d’association génotypes-phénotypes ; 3) des études de génétique fonctionnelle.

Perspectives :
Cette étude est une étape fondamentale vers une médecine personnalisée de la mucoviscidose. En effet, à ce jour, les thérapies individualisées existantes ciblent certaines mutations du gène CFTR et les patients y répondent de façon variable. La découverte de gènes modificateurs est une opportunité de traitement individualisé pour tous les patients, quelles que soient leurs mutations de CFTR, ainsi que de pouvoir adapter au mieux les thérapies individualisées existantes.

Résultats obtenus :
Nous coordonnons depuis 2006 une étude française de recherche des gènes modificateurs dans la mucoviscidose. Plus de 4800 patients français y participent déjà et les inclusions continuent. Pour chaque patient, de l’ADN est extrait et stocké au Généthon et les données cliniques sont recueillies par un attaché de recherche clinique financé par l’association Vaincre la Mucoviscidose. Depuis plusieurs années, nous collaborons avec les Nord-Américains qui conduisent une étude similaire. Une première analyse du génome entier de 1400 patients français associée à celle de 5000 nord-américains a mis en évidence plusieurs régions du génome associées à la sévérité de l’atteinte respiratoire. Nous devons maintenant valider et affiner ces résultats. En 2015, nous avons obtenu un financement afin de débuter cette validation chez les 3100 patients français inclus mais non encore génotypés. Depuis, des initiatives similaires à la nôtre se développant en Europe, nous avons débuté en 2016 l’extension du projet en incluant des patients allemands, italiens, tchèques, anglais et irlandais, pour un total de près de 6000 patients.