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Caractérisation des peptides dérivés d’une toxine de venins de serpent avec des propriétés correctrices et potentiatrices sur le canal muté ∆F508-CFTR

Dernière mise à jour 25.07.2017 à 10h33

Axe de recherche : Fonction CFTR Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Grazyna FAURE
Institut Pasteur - Unité Récepteurs-canaux

Contexte : 
La mucoviscidose est une pathologie génétique et létale, causée par la mutation du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). Ce gène est le point de départ de la production d’une protéine CFTR, retrouvée à la surface des cellules. Le rôle de cette protéine est de fluidifier les sécrétions des organes. La plupart des malades atteints de  mucoviscidose présentent une protéine CFTR avec une délétion de la phénylalanine en position 508. Cette simple mutation est à l’origine de dysfonctionnements de CFTR et entraîne une défaillance d’organes tels que le pancréas, le foie, les intestins ou les poumons. Certaines études ont permis de découvrir des molécules capables de moduler l’activité du canal CFTR, mais il y a actuellement un besoin majeur de développer de nouveaux médicaments.  Récemment, nous avons montré qu’une protéine de venin de serpent (la crotoxine) est capable de se lier à CFTR muté. Elle est capable non seulement d’augmenter l’activité de ∆F508-CFTR, mais aussi de favoriser son transport à la surface  des cellules.

Objectifs : 
La crotoxine étant toxique pour l’homme, nous proposons un projet qui a pour objectif de développer des peptides dérivés de la sous-unité basique CB de la crotoxine, sans propriétés toxiques mais avec des effets bénéfiques (correcteur et potentiateur) sur CFTR muté. Notre projet repose sur des modèles d’interaction entre CB et CFTR. Ces modèles serviront de base à l’élaboration de peptides qui vont mimer l’action anti-mucoviscidose de CB. Nous soumettrons ces peptides synthétisés à des tests sur des cultures cellulaires  et « ex vivo » afin d’évaluer leur potentiel thérapeutique. Ils devraient augmenter l’activité de CFTR et favoriser son transport dans la cellule.

Perspectives : 
L’originalité de notre projet réside dans la découverte de la très forte affinité de la sous-unité CB de la crotoxine pour CFTR. Cette phospholipase A2 apparaît comme un nouveau modulateur (potentiateur et correcteur) de CFTR muté. Nos études ouvrent un champ d’investigations passionnant sur le thème de la régulation de l’activité des protéines impliquées dans le déclenchement de pathologies rares. Notre stratégie propose un traitement avec les peptides non toxiques dérivés de CB et offre une nouvelle perspective pour le développement thérapeutique contre la mucoviscidose.

Résultats obtenus : 
"Notre associé Dr Aleksander Edelman a dèjà obtenu le financement pour le Projet RF20150501452 « Nouveaux correcteurs pour la mutation F508del ».
L’objectif de ce projet était de développer une molécule de seconde génération pour le composé non peptidique c407 (suite du travail publié dans EMBO Mol Med 2013). Ce travail a fait l’objet de deux thèses de l’université, celle de Sara Bitam soutenue en 2015, et celle de Mélanie Faria da Cunha soutenue en décembre 2016 à l’Université Paris Descartes. 
L’étude de c407 a montré que : i) le traitement des cellules modèles qui expriment F508delCFTR (HeLa) avec 1-10µM c407 pendant 24, 48 et 72 heurs s’accompagne d’un rallongement de la demi-vie de la F508delCFTR et d’un retard de protéolyse suggérant un effet stabilisateur de la molécule., ii) la densité de surface de la protéine F508delCFTR augmente après le traitement des cellules F508del-BHK avec 100µM de c407., iii) le traitement des cellules conduit à une diminution de l’ubiquitination de F508delCFTR suggérant une diminution de la dégradation par le protéasome., iv) la liaison de c407 a bien lieu au niveau de la F1068 prévu par la modélisation."