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Anticorps anti-HLA spécifiques du greffon pulmonaire : Détection et rôle pathogène de l'immunisation anti-HLA de classe II.

Dernière mise à jour 25.07.2017 à 17h10

Axe de recherche : Transplantation Délégation territoriale : Île de France

Porteur du projet : Jean-Luc TAUPIN
Hôpital Saint-Louis APHP - laboratoire d'immunologie et histocompatibilité

Contexte :
La mucoviscidose est la 1ere indication de transplantation pulmonaire, traitement reconnu de l’insuffisance respiratoire chronique terminale, mais son efficacité à long terme est réduite par le rejet chronique du greffon, surtout causé par le développement d’anticorps dirigés contre des antigènes exprimés seulement par le greffon. En cause sont les antigènes de compatibilité tissulaire HLA, produits de gènes extrêmement variables, faisant que les personnes HLA identiques sont très rares en dehors de la fratrie. Les plus impliqués sont ceux de classe II (HLA-DR, DQ et DP). A degré d’incompatibilité donneur/receveur comparable, les anticorps anti-DQ sont beaucoup plus fréquents que les anticorps anti-DR ou DP, suggérant un rôle pathogène de DQ plus important. Nous avons récemment montré que la mise en évidence d'anticorps anti-donneur directement dans le greffon était un facteur de mauvais pronostic, alors que les anticorps du sang circulant n'étaient pas discriminants. Nous souhaitons explorer cette situation, en analysant les propriétés respectives de DR, DQ et DP exprimés par les cellules du greffon, et des anticorps anti-DR, DQ et DP qu’ils induisent.

Objectifs :
"Les cellules endothéliales (CE) du greffon, qui bordent les vaisseaux sanguins, sont en contact direct avec le sang du Receveur, et expriment les antigènes HLA de classe II. A l’aide de CE pulmonaires, nous étudierons les propriétés de DR, DQ et DP et des anticorps anti-DR, DQ et DP, et notamment :
1-le « sous-type » d’anticorps induit : en pratique, on identifie leur nature IgG, mais les IgG sont composées de 4 sous-classes, IgG1 à IgG4, dotées de fonctions différentes. Nous comparerons les sous-classes trouvées dans le sérum des patients et dans la biopsie du greffon
2- la capacité des anticorps retrouvés chez les patients (sérum et/ou biopsie) à activer un système sanguin de destruction cellulaire, le complément, actif sur les cellules endothéliales, et les différences entre DR, DQ et DP sur l’induction de ce système
3- la capacité des anticorps à modifier l’activité des cellules endothéliales et notamment à stimuler la réponse immunitaire via la production de cytokines (facteurs de croissance à activités immunologiques)
En connaissant mieux les fonctions des molécules DR, DQ et DP, nous expliquerons mieux le rôle pathogène des anticorps qu’ils induisent."

Perspectives :
"La mucoviscidose est la première cause conduisant à la transplantation pulmonaire en France, et ces patients n’échappent pas à l’immunisation anti-donneur qui est la principale cause de perte des greffons actuellement. Une meilleure compréhension du rôle pathogène des anticorps anti-classe II en transplantation pulmonaire est
nécessaire. Elle pourrait conduire à modifier les règles de répartition des trop rares greffons pulmonaires, par
exemple en ajustant les règles de compatibilité (respecter l’identité DQ donneur/receveur en cas de toxicité
exacerbée avérée), pour améliorer la durée et le confort de vie des patients greffés en diminuant le risque de rejet chronique, dont le traitement est très peu efficace actuellement. En affinant l’information apportée par les tests de diagnostic détectant dans le sang les anticorps anti-donneur, et éventuellement en montrant l’intérêt de les chercher au sein du greffon, nous améliorerons la prise en charge du patient avant la greffe (anticorps préformés) ou après la greffe (diagnostic et pronostic du rejet)."