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Traitements innovants par voie respiratoire combinant immunostimulation de TLR5 et antibiothérapies pour augmenter l'efficacité traitements contre les infections à Pseudomonas aeruginosa: preuves de concept et optimisation

Dernière mise à jour 18.07.2017 à 11h54

Axe de recherche : Infection Délégation territoriale :

Porteur du projet : Jean-Claude SIRARD
Institut Pasteur de Lille - Centre d'Infection et d'Immunité de Lille, Inserm U1019, CNRS UMR8204

Contexte :
La colonisation du poumon par Pseudomonas aeruginosa, une bactérie pathogène est une caractéristique clinique de la mucoviscidose qui provoque une altération importante des fonctions pulmonaires. L'éradication de la bactérie par un traitement antibiotique est reconnue pour retarder les altérations et améliorer le pronostic des patients. Cependant, le traitement n'est pas ou peu efficace lorsque l'infection devient chronique car la bactérie devient réfractaire aux antibiotiques. L’objectif de notre projet est de développer une stratégie visant à stimuler la réponse immunitaire pulmonaire pour augmenter l'efficacité des antibiotiques. Cette stratégie de bi-thérapie combinant un antibiotique avec un immunostimulant a déjà montré son efficacité dans un autre modèle d’infection respiratoire à Streptococcus pneumoniae.

Objectifs :
Le but de notre projet est de développer une nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter les infections respiratoires à P. aeruginosa fréquemment retrouvées chez les patients atteints de mucoviscidose et qui aggravent leur maladie. Pour atteindre l'objectif, nous testerons sur des modèles animaux (souris et porc) reproduisant l’infection à P. aeruginosa, une combinaison associant un antibiotique avec des stimulants de l’immunité innée par la voie respiratoire. L’immunité innée est naturellement présente chez les patients et peut être stimulée grâce à des molécules très spécifiques et non toxiques qui vont induire des réponses antibactériennes naturelles. Les antibiotiques et les immunostimulants seront formulés pour être compatible avec les systèmes d’administration par aérosol utilisés chez l’homme. Cette approche par bi-thérapie permettra d’améliorer l’efficacité, de diminuer les doses des antibiotiques et de réduire la résistance des bactéries à ces antibiotiques.

Perspectives :
Lorsque la preuve de concept de l’efficacité de notre nouvelle stratégie thérapeutique sera faite chez le porc, dont le système pulmonaire est similaire à celui de l’homme, nous envisagerons de tester chez l’homme la bi-thérapie combinant antibiotique et immuno-stimulant afin de pouvoir proposer aux patients une alternative thérapeutique au «tout antibiotique» pour traiter les infections à P. aeruginosa. Les activateurs de l’immunité innée ont déjà montré leur innocuité chez l’homme ce qui permet d’envisager une mise en place rapide de ces traitements. L’administration de la bi-thérapie par voie aérosol, directement sur le lieu de l’infection, devrait permettre d’augmenter l’efficacité du traitement chez les patients. Enfin, nous espérons également élargir l’utilisation de la thérapie combinatoire dans les autres infections retrouvées chez les patients atteints de mucoviscidose, c’est-à-dire les infections à Staphylococcus aureus ou Burkholderia cepacia.

Résultats obtenus : 
"INEM: L'interleukine-1 beta est essentielle dans le contrôle des infections à P. aeruginosa. Son blocage par des anticorps réduit l’inflammation pulmonaire chez la souris (Palomo et al., 2014). Pour consolider ces observations, nous avons développé chez l'animal une infection chronique des voies respiratoires, qui récapitule les infections chroniques chez les patients. Dans ce modèle, P. aeruginosa s'organise en biofilm, état de la bactérie qui est fortement réfractaire à l'antibiothérapie. Ainsi, nous avons l'opportunité de tester de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à éliminer les biofilms de P. aeruginosa.
ISP: Le modèle porcin de mucoviscidose représente également une avancée majeure dans la compréhension de la physiopathologie de la maladie (Guillon et al., 2015).
CEPR: L'aérosolthérapie est une méthode unique de traitement aux avantages uniques pour la
mucoviscidose par un ciblage et une concentration des principes actifs au site d'infection (Respaud et al. 2015).
IPL: La stimulation de l'immunité innée pulmonaire agit de façon synergique avec les antibiotiques sur les infections respiratoires (Porte et al. 2015)."