Vous êtes ici

Le déficit osseux dans la mucoviscidose: rôle de la sphingosine 1- phosphate (S1P) dans la régulation du couplage ostéoblaste-ostéoclaste.

Dernière mise à jour 18.07.2017 à 11h46

Axe de recherche : Pathologies associées Délégation territoriale : Champagne-Ardenne

Porteur du projet : Jacky JACQUOT
Université Reims Champagne Ardenne, Faculté de Médecine - Equipe EA491, BIOS

Contexte :
Le déficit osseux est une des co-morbidités, avec le diabète les plus fréquentes chez les patients CF (50 % des patients adultes CF). Nous avons récemment montré que le traitement de patients  porteurs de la mutation G551D par le VX-770 (Ivacaftor), qui permet d’améliorer leur capacité respiratoire, induit également une nette amélioration de leur statut osseux. Cette amélioration n’était pas liée à des changements de la fonction respiratoire, du poids, et du taux sérique de vitamine D. Par contre, nous avons mis en évidence que le correcteur de CFTR réduit sur les ostéoblastes l’expression de RANKL, un puissant inducteur de la résorption osseuse. Nous émettons l’hypothèse que le traitement par Ivacaftor a dû renforcer la communication dans le couplage ostéoblaste-ostéoclaste via la signalisation "sphingosine 1-phosphate S1P/S1P1-4/PGE2/RANKL/OPG". Ces données sont particulièrement innovantes pour combattre le déficit osseux puisqu’à ce jour, les seuls agents anti-résorptifs (bisphosphonates) ou anaboliques (f. de croissance) utilisés pour lutter contre la déminéralisation osseuse du patient n’induisent qu’un très faible bénéfice.

Objectifs :
"Notre objectif est de déterminer si l’axe S1P/S1P1-4/COX-2/PGE2/RANKL joue un rôle prépondérant dans la réponse inadaptée des cellules osseuses (couplage ostéoblaste-ostéoclaste) dans le contexte du déficit osseux des patients CF.
Pour cela, nous analyserons :
1. Les conséquences d’un CFTR déficient sur les niveaux d’expression des acteurs de la voie S1P/S1P1-4/COX-2/PGE2/RANKL dans des ostéoblastes CF comparés à ceux d’ostéoblastes normaux,
2. Les conséquences d’un CFTR déficient sur les différentes étapes de différenciation et de maturation des précurseurs des ostéoclastes et de l’expression de CFTR, de RANK, des kinases SphK1&2, de la S1P lyase et de la S1P à partir des cellules mononuclées du sang circulants (PBMCs) de patients CF, comparés à des sujets contrôles non-CF et,  
3. Les conséquences d’un CFTR déficient dans l’expression des acteurs de la voie S1P/S1P1-4/COX-2/PGE2/RANKL dans des conditions de couplage ostéoblaste-ostéoclaste CF et non-CF.
Enfin, les effets de l'addition de différents correcteurs-potentialisateurs de CFTR dans ces cultures primaires d'ostéoblastes et d'ostéoclastes seront également analysés."

Perspectives :
"Globalement, il est raisonnable de penser que les résultats de cette étude conduiront à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans la régulation de la communication ostéoblaste-ostéoclaste dans le contexte de la mucoviscidose. 
L’axe S1P/S1P1-4/COX-2/PGE2/RANKL/OPG pourrait être une cible thérapeutique pour corriger le déficit osseux chez les patients atteints de mucoviscidose.
Les perspectives de notre étude sont de proposer, à court terme, une nouvelle thérapie pour lutter contre le déficit osseux des patients CF en utilisant des correcteurs de CFTR mieux adaptés pour rééquilibrer le remodelage osseux et la formation osseuse. 
Améliorer le statut osseux des patients CF permettra d’augmenter la durée et la qualité de vie des patients, jeunes et adultes, atteints de mucoviscidose."

Résultats obtenus :
"Dans notre précédent contrat, nous avions émis l’hypothèse qu’un déficit de CFTR doit être associé à des anomalies dans la différenciation des ostéoclastes et, par conséquent modifier le couplage ostéoblaste-ostéoclaste. Une étude sur des monocytes  (précurseurs des ostéoclastes) d’un patient CF nous a permis d’identifier une sous-population de monocytes exprimant RANK (le récepteur de RANKL), population dénommée RANK high monocytes, qui est peu présente, voire absente dans les monocytes de sujets sains. Cette sous-population monocytes RANK high pourrait être à l’origine d’une proportion élevée de précurseurs d’ostéoclastes chez le patient. 
Nous avons montré une forte expression membranaire de RANKL des ostéoblastes de patients CF et, pourrait par conséquent favoriser une plus forte résorption osseuse. L'expression de RANKL est dépendante de la voie de signalisation S1P/S1P1-4/PGE2. Nous avons identifié les deux sphingosines kinases (SphK1/2) produisant la S1P; la SphK2 était moins exprimée dans les cellules CF comparativement à des cellules non-CF. Cette réduction de SphK2 pourrait être indirectement impliquée dans la surexpression de RANKL."