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La mutation F508del du CFTR conduit à un phénotype de la mucoviscidose plus sévère chez l’homme que chez la souris

Dernière mise à jour 17.07.2017 à 14h34

Axe de recherche : Fonction CFTR Délégation territoriale : Autres

Porteur du projet : Teresinha LEAL
Université Catholique de Louvain (UCL), Institut de Recherche Expérimentale et Clinique (IREC) - Louvain centre for Toxicology and Applied Pharmacology

Contexte : 
La souris a été l’espèce animale la plus largement utilisée pour étudier la physiopathologie et l’efficacité de nouveaux traitements de diverses maladies. Les modèles murins de mucoviscidose dont on dispose actuellement présentent peu (ou pas) de lésions pulmonaires alors que chez les patients, l’atteinte respiratoire est très sévère et conditionne le pronostic. De plus, les CFTR murin et humain répondent différemment aux nouveaux traitements. Pour ces raisons, les chercheurs ont un besoin accru de modèles murins de mucoviscidose mimant plus fidèlement la maladie humaine. Grâce aux technologies les plus actuelles de manipulation du génome, nous développons de nouveaux modèles de souris humanisées pour le CFTR ; ces modèles seront valorisés et distribués aux équipes intéressées. Ils serviront de précieux outils pour tester de nouveaux traitements avant de les proposer aux patients et pour la création d’autres modèles exprimant d’autres mutations du CFTR humain.

Objectifs :
L’hypothèse centrale de ce projet de recherche est que la mutation F508del, retrouvée dans près de 90% des patients atteints de mucoviscidose, mène à une maladie plus sévère chez l’homme que chez la souris. Le projet vise à la création de souris transgéniques mimant plus fidèlement la maladie humaine. En utilisant de hautes technologies de manipulation du génome, nous développons la souris exprimant le CFTR humain en présence ou en absence de la mutation F508del. Globalement, ce projet permettra 1) de mieux comprendre les conséquences de la mucoviscidose sur différents organes et tissus cibles, et les raisons de la sévérité moindre de la maladie murine comparée à la maladie humaine, et 2) d’améliorer nos connaissances sur les interactions entre le CFTR et les autres canaux chlorure non-dépendants du CFTR.

Perspectives : 
Grâce à l’expertise de la plateforme de transgénèse de l’UCL, des manipulations ciblées du génome de la souris permettront de remplacer le CFTR de la souris par celui de l’homme sans modifier d’autres gènes ou portions du génome. Les nouveaux modèles de souris humanisées pour le CFTR, avec ou sans la mutation F508del, mimant plus fidèlement la maladie humaine, seront valorisés et distribués dans le monde scientifique. Ils permettront de tester de nouvelles thérapies, surtout celles à buts curatifs, avant de les proposer aux patients et ils serviront de base à la création d’autres modèles animaux exprimant d’autres mutations du CFTR humain. Le projet permettra de consolider la collaboration entre une équipe belge (Bruxelles) et une équipe française avec expertise pointue dans l'étude des canaux chlorures non-dépendants du CFTR (Poitiers).

Résultats obtenus : 
"Trois étapes ont été franchies pendant la première année de financement de ce projet ambitieux :
1) L’apprentissage de techniques maîtrisées au laboratoire d’accueil de l’UCL et nécessaires à l’étude de la sévérité de la maladie dans les nouveaux modèles de souris à générer
2) Les étapes de conception, d'amplification, de purification et de validation des constructions moléculaires requises par manipulations du génome de la souris en vue de la création d’animaux transgéniques
3) L’injection des constructions moléculaires dans les œufs fécondés et leur nidation dans des femelles pseudo-gestantes en vue de la création de la souris invalidée pour le gène CFTR (en mars 2017) et de celles humanisées pour le CFTR, avec ou sans la mutation F508del (en mai 2017).
Les deux premières étapes ont été menées au laboratoire LTAP de l’UCL par l’étudiant en thèse chargé du projet. La dernière étape est menée à la Plateforme de Transgénèse de l’UCL, partenaire central dans le projet."