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La mucoviscidose, une 'cis-ruption disorder'?

Dernière mise à jour 17.07.2017 à 15h06

Axe de recherche : Génétique Délégation territoriale : Côtes d'Armor-Finistère

Porteur du projet : Claude FEREC
EFS - INSERM U1078

Contexte : 
Le gène CFTR, responsable de la mucoviscidose lorsqu’il est muté et donc non fonctionnel, a été identifié en 1989. Malgré la description de plus de 2000 mutations, les mutations de quelques patients reste non identifiées. Les relations entre les mutations (le génotype) et l’expression de la maladie (le phénotype) ont été mieux comprises, mais de nombreuses questions sont encore en suspens pour comprendre les mécanismes de régulation de ce gène ainsi que la variabilité clinique de l’expression de la maladie : la mucoviscidose ou une de ses formes atténuées.

Objectifs :
"L’objectif de ce projet est d’une part de mieux caractériser ces régions régulatrices à distance du gène CFTR. Dans ce sens nous comptons identifier les protéines régulatrices impliquées et nous chercherons à mieux décrire le réel impact fonctionnel sur le gène CFTR et ainsi sur le niveau d’expression de la protéine CFTR.
D’autre part, nous rechercherons si des variations dans ces éléments de régulation, situés en dehors du gène CFTR, pourraient élucider des pathologies du CFTR non expliquées, patients pour qui le génotype n’a pas entièrement été établit. Et si des altérations de ces éléments régulateurs permettraient d’expliquer la variabilité clinique de l’expression de la maladie, c'est-à-dire des phénotypes très différents chez des patients porteurs de génotypes « CFTR » identiques."

Perspectives :
"Ces travaux doivent nous permettre de mieux comprendre le fonctionnement du gène CFTR, son expression tissu spécifique, et à terme d’en moduler son expression.
Ces régions, régulant à distance le gène CFTR sont un enjeu thérapeutique qui pourrait permettre, demain, la mise au point de molécules spécifiques pouvant moduler l’expression du gène.
De plus, mieux comprendre les mécanismes de régulation de ce gène responsable de la mucoviscidose, pourrait permettre d’élucider des cas de patients chez qui le génotype n’explique pas le phénotype. Ceci aiderait ainsi à un meilleur diagnostic et donc une meilleure prise en charge."

Résultats obtenus :
"Au cours des années passées, nous avons contribué à l’identification de nombreuses mutations ainsi que de grands réarrangements génomiques chez des malades français et plus largement, chez des malades européens. Nous avons développé de nouveaux outils, comme des puces à ADN pour étudier spécifiquement au niveau génomique les anomalies moléculaires du gène CFTR. Différents travaux sur les mécanismes d’épissage du gène, sur les protéines partenaires de la protéine CFTR et sur les formes frontières de la maladie ont été réalisés.
De plus, des études épidémiologiques ont également été menées afin de mieux comprendre les origines et la répartition au sein des populations de cette pathologie.
Plus récemment nous avons décrit l’importance de l’organisation tri-dimensionnelle de la chromatine (support de l’ADN) sur l’expression du gène CFTR. La formation de boucles d’ADN permet à des régions régulatrices éloignées d’entrer en contact physique avec le gène CFTR pour le réguler. Deux régions régulatrices à distance ont ainsi été décrites."